(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211174273.9 (22)申请日 2022.09.26 (71)申请人 江苏海洋大学 地址 222005 江苏省连云港市高新区苍梧 路59号 (72)发明人 庄涛　黄超男　朱瑾　张桂森　 (74)专利代理 机构 北京和联顺知识产权代理有 限公司 1 1621 专利代理师 黄伟锐 (51)Int.Cl. A61K 45/06(2006.01) A61K 31/44(2006.01) A61K 31/197(2006.01) A61K 31/27(2006.01) A61P 25/00(2006.01)A61P 29/00(2006.01) (54)发明名称 一种用于预防或治 疗疼痛的药物组合物 (57)摘要 本发明公开了一种用于预防或治疗疼痛的 药物组合物， 该药物组合物包含Kv7/ KCNQ通道开 放剂及电压门控钙离子通道阻滞剂； 所述Kv7/ KCNQ通道开放剂 包括氟吡汀、 瑞替加滨或它们的 药学上可接受的盐及溶剂合物； 所述电压门控钙 离子通道阻滞剂选自普瑞巴林或其药学上可接 受的盐及溶剂合物， 还包括药学上可接受的载体 或赋形剂； 本发明经过实施例证实， 通过将Kv7/ KCNQ钾离子通道开放剂和电压门控钙离子通道 阻滞剂联用， 可以有效预防或治疗各种疼痛， 尤 其是对炎症性和神经病理性疼痛具有协同镇痛 作用， 效果优于单药， 可降低单药的使用 剂量和 频率， 同时减少单 药剂量依赖的副作用。 权利要求书1页 说明书11页 附图11页 CN 115364229 A 2022.11.22 CN 115364229 A 1.一种用于预防或治疗疼痛的药物组合物， 其特征在于： 该药物组合物包含Kv7/KCNQ 通道开放剂及电压门控钙离 子通道阻滞剂； 还 包括药学上可接受的载体或赋 形剂。 2.根据权利要求1所述的一种用于预防或治疗疼痛的药物组合物， 其特征在于： 所述 Kv7/KCNQ通道开放剂包括氟吡汀、 瑞替加滨或它 们的药学上可接受的盐及溶剂合物。 3.根据权利要求1所述的一种用于预防或治疗疼痛的药物 组合物， 其特征在于： 所述电 压门控钙离 子通道阻滞剂选自普 瑞巴林或其药 学上可接受的盐及溶剂合物。 4.根据权利要求1 ‑3所述的一种用于预防或治疗疼痛的药物组合物， 其特征在于： 所述 氟吡汀与普瑞巴林的重量比为0.1 ‑10:1， 优选为1 ‑5:1； 所述瑞替加滨与普瑞巴林的重量比 为0.1‑10:1， 优选为1 ‑4:1。 5.根据权利要求4所述的一种用于预防或治疗疼痛的药物 组合物， 其特征在于： 所述氟 吡汀或其药学上可接受的盐及溶剂合物的量相当于5～250 mg氟吡汀碱基， 所述瑞替加滨或 其药学上可接受的盐及溶剂合物相当于10～400mg瑞替加滨碱基， 所述普瑞巴林或其药学 上可接受的盐及溶剂合物的量相当于 30～350mg普瑞巴林碱基。 6.根据权利要求1所述的一种用于预防或治疗疼痛的药物 组合物， 其特征在于： 所述药 物组合物制成口服固体制剂， 包括颗粒剂、 片 剂、 胶囊剂、 散剂、 缓释片和缓释胶囊。 7.根据权利要求1所述的一种用于预防或治疗疼痛的药物 组合物， 其特征在于： 所述药 物组合用于治疗或预防疼痛相关疾病， 包括治疗癌痛、 炎症性疼痛、 神经痛、 急性和慢性疼 痛。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115364229 A 2一种用于预防或治疗疼痛的药物组合物 技术领域 [0001]本发明涉及医药 领域， 具体为 一种用于预防或治疗疼痛的药物组合物。 背景技术 [0002]疼痛是与实际或潜在组织损伤相关或类似的不愉快的感觉和情绪体验， 是人们主 动寻求医疗帮助的重要原因之一。 随着人 口的日益增长及社会老龄化趋势的加剧， 疼痛的 发病率也随之增加， 目前影响全球约20％的人口， 造成巨大的社会负担。 疼痛可分为多种类 型， 按照疼痛持续时间可分为 急性和慢性疼痛； 按照发病机理又可以分为炎症 性疼痛、 神经 病理性疼痛、 癌痛等。 炎症性疼痛， 由炎性介质引起外周伤害性感觉纤维的兴奋性增加导 致； 而神经病理性疼痛由躯体感觉系统损伤或病变引起， 神经病理性疼痛伴 随着严重的健 康问题， 包括睡眠不佳、 生活质量降低、 焦虑以及抑郁。 由于发病机制的复杂性及临床可用 治疗方案的欠 缺， 疼痛治疗已成为临床需求日益增长但仍未 得到满足的重要医疗领域。 [0003]临床研究表明普瑞巴林作为电压门控钙离子通道阻滞剂对神经病理性疼痛具有 一定的镇痛效果， 但其镇痛响应率不高(约40 ‑60％)， 且普瑞巴林起效剂量相 对较高， 并具 有一定剂量依赖的副作用， 如头晕、 嗜睡、 口干、 水肿、 视力模糊 、 体重增加和注 意力不集中。 Kv7/KCNQ通道广泛存在于神经系统， 在调节神经兴奋性中发挥着重要作用。 Kv7/KCNQ通道 开放剂(如氟吡汀和瑞替加滨)是临床用于治疗神经过度兴奋相关疾病(癫痫和疼痛)的一 种新的方案。 遗憾的是， 氟吡汀由于具有剂量依赖的肝毒性只能短期使用， 而瑞替加滨长期 使用则会导 致严重的皮肤及视网膜色素沉着副作用。 [0004]鉴于单一镇痛药物的不足， 目前临床上多推荐多模式镇痛策略， 即将多种不 同作 用机制的镇痛药物和方法联合应用， 使其发挥最佳镇痛效应， 是减少单种 药物或方法引起 的不良反应发生的有效镇痛策略。 例如： 非甾体抗炎药与阿片 类药物的联用， 用于中重度疼 痛患者的治疗； 曲马多与强阿片受体联用， 用于重度疼痛患者的治疗， 上述组合在增强镇痛 效果的同时， 有效降低了 阿片类药物的使用剂量及其剂量依赖的副作用。 临床前研究可通 过等辐射分析法来评估药物间的协同、 相加或拮抗作用， 它 是衡量药物间相互作用的金标 准。 简单来说这种方法的原理是假设药 理实验中两种药物单独使用的ED50值分别为A、 B，  Zt 为联合给药实验得出的ED50值,R＝A/B,P1＝A/(A+B),P2＝B/(A+B),Zadd(联合给药理论ED50 值)＝A/(P1+R×P2)。 λ＝Zt/Zadd， λ＜1表示相互作用为协同， λ＝1表示相互作用为相加， 而λ ＞1表示相互作用为拮抗。 [0005]本发明针对普瑞巴林、 氟吡汀、 瑞替加滨的药效学特征， 对药物剂量及药物组合进 行了筛选， 得到一种用于预防或治疗疼痛的药物组合物， 联用后镇痛作用增强、 同时可有效 降低单一药物的使用剂量， 解决单一用药存在的给药剂量大、 剂量依赖副作用等问题； 本发 明为临床用药提供了新的思路， 具有重要意 义。 发明内容 [0006]本发明的目的是针对现有技术的缺陷， 提供一种用于预防或治疗疼痛的药物组合说　明　书 1/11 页 3 CN 115364229 A 3