(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210677433.5 (22)申请日 2022.06.15 (71)申请人 兰州大学 地址 730000 甘肃省兰州市城关区天水南 路222号兰州大 学 (72)发明人 张涛锋　刘斌　伊洋蔓　 (51)Int.Cl. A61K 47/69(2017.01) A61K 41/00(2020.01) A61K 47/54(2017.01) A61K 47/61(2017.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 肝癌靶向性负载碳硼烷中空介孔二氧化硅 的制备及其在肝癌硼中子俘获治疗药物中的应 用 (57)摘要 本发明公开了一种肝癌靶向性负载碳硼烷 中空介孔二氧化硅的制备及其在肝癌硼中子俘 获治疗药物中的应用， 涉及纳米药物 化学和辐射 生物医学领域。 该肝癌靶向性负载碳硼烷中空介 孔二氧化硅以表面修饰有乳糖酸/硫辛酸化壳聚 糖的中空介孔二氧化硅为药物载体， 以邻碳硼烷 为含硼药物基团制备获得。 该肝癌靶向性负载碳 硼烷中空介孔二氧化硅对肝癌细胞具有较强的 选择性富集能力， 同时表现出良好的生物相容性 和低毒性， 在硼中子俘获治疗中对肝癌细胞具有 较强的细胞周期阻滞、 诱导凋亡和杀伤作用， 同 时能够在硼中子俘获治疗中协同发挥抗氧化损 伤和抗炎作用， 降低放疗的副作用， 具有良好的 BNCT治疗应用前 景。 权利要求书1页 说明书6页 附图3页 CN 114984247 A 2022.09.02 CN 114984247 A 1.一种肝癌靶向性负载碳硼烷中空介孔二氧化硅， 其特征在于， 以表面修饰有乳糖酸/ 硫辛酸化壳聚糖中空介孔 二氧化硅为药物载体， 以邻碳硼烷 为含硼药物基团。 2.根据权利要求1所述的一种肝癌靶向性负载碳硼烷中空介孔二氧化硅的制备方法， 其特征在于， 具体包括以下步骤： (a)中空介孔二氧化硅和3 ‑巯丙基三甲氧基硅烷溶于甲苯溶液中， 60℃氮气环境下反 应24h， 离心收集沉淀， 将沉淀溶于甲醇和盐酸的混合溶液中， 80℃反应24h， 离心、 洗涤后， 将沉淀分散在含乙酸的乙醇溶液中， 加入3 ‑(2‑吡啶基二硫)丙酸， 室温反应48h， 离心、 洗 涤、 真空干燥可 得表面羧基化中空介孔 二氧化硅； (b)乳糖酸、 硫辛酸、 N ‑羟基琥珀酰亚胺及1 ‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸 盐溶于二甲基亚砜溶液中， 向该混合溶液中加入壳聚糖乙酸缓冲溶液， 室温反应24h， 调节 溶液pH至9.0， 离心收集沉淀， 沉淀溶于甲醇， 使用阳离子交换树脂调节溶液pH至中性， 乙醚 沉淀， 沉淀物进行透析、 冻干可 得中间产物乳糖酸/硫辛 酸化壳聚糖； (c)表面羧基化中空介孔二氧化硅、 乳糖酸/硫辛酸化壳聚糖、 N ‑羟基琥珀酰亚胺及1 ‑ 乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐溶于N,N ‑二甲基甲酰胺与乙酸混合溶液中， 室 温反应24h， 离心、 洗涤、 真空干燥可得表面经乳糖酸/硫辛酸化壳聚糖修饰的中空介孔二氧 化硅； (d)邻碳硼烷与表面修饰有乳糖酸/硫辛酸化壳聚糖的中空介孔二氧化硅溶于乙酸缓 冲液中， 室温搅拌24h后， 使用0.2M氢氧化钠溶液调节pH值至7.4， 离心、 洗涤、 真空干燥可得 终产物肝癌靶向性负载碳硼烷中空介孔 二氧化硅 。 3.根据权利要求2所述的肝癌靶向性负载碳硼烷中空介孔二氧化硅的制备方法， 其特 征在于， 步骤(a)中中空介孔二氧化硅、 3 ‑巯丙基三甲氧基硅烷和3 ‑(2‑吡啶基二硫)丙酸的 质量比为5:15:3； 步骤(b)中乳糖酸、 硫辛酸、 N ‑羟基琥珀酰亚胺、 1 ‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙 基)碳二亚胺盐酸盐和壳聚糖的反应摩尔比为1:1:4:6:20； 步骤(c)中羧基化中空介孔二氧 化硅、 乳糖酸/硫辛酸化壳聚糖、 N ‑羟基琥珀酰亚胺和1 ‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳二亚 胺盐酸盐的质量比为4:15:20:20； 步骤(d)中邻碳硼烷和表 面修饰有乳糖酸/硫辛酸化壳聚 糖的中空介孔 二氧化硅的质量比为1:2。 4.根据权利要求2所述的肝癌靶向性负载碳硼烷中空介孔二氧化硅的制备方法， 其特 征在于步骤(a)中甲醇和盐酸的体积比为50:3； 步骤(a)中乙醇和乙酸的体积比为30:1； 步 骤(c)中N,N ‑二甲基甲酰胺和乙酸溶 液的体积比为3:1。 5.根据权利要求1所述的一种肝癌靶向性负载碳硼烷中空介孔二氧化硅在肿瘤BNCT药 物中的应用。 6.根据权利要求5所述的一种肝癌靶向性负载碳硼烷中空介孔二氧化硅在肿瘤BNCT药 物中的应用， 其特征在于， 所述应用包括作为含硼递送剂将碳硼烷高选择性的递送至肝癌 细胞内。 7.根据权利要求5所述的一种肝癌靶向性负载碳硼烷中空介孔二氧化硅在肿瘤BNCT药 物中的应用， 其特征在于， 所述应用包括在BNCT期间可引起肝癌细胞周期阻滞， 可诱导肝癌 细胞凋亡， 并发挥抗氧化损伤、 抗炎作用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114984247 A 2肝癌靶向性负载碳硼烷中空介 孔二氧化硅的制备及其在 肝癌 硼中子俘获治疗药物中的应用 技术领域 [0001]本发明涉及纳 米药物化学和辐射生物医学领域， 具体涉及一种肝癌靶向性负 载碳 硼烷中空介孔 二氧化硅的制备及其在肝癌硼中子俘获治疗药物中的应用。 背景技术 [0002]肝细胞癌(HCC)是肝组织中最常见的原发性恶性肿瘤之一。 临床上， 肝癌的主要治 疗策略为手术， 放疗和化疗。 然而， 迄今为止， 常规疗法对肝癌的治愈率低且疗效较差。 因 此， 寻求新的针对H CC的治疗方法对于 HCC患者的治疗具有重要意 义。 [0003]硼中子俘获治疗(BNCT)是基于热中子或超热中子照射蓄积于肿瘤部位的稳定性 同位素硼 ‑10(10B)从而产生具有 高传能线密度的α 粒子和锂 ‑7(7Li)离子进而杀伤癌细胞； 由于BNCT中产生的α 粒子和反冲核的路径大约为一个细胞的直径(5 ‑9 μm)， 同时伴有2.4Mev 能量， 所以通过使用含10B药物或递送剂对癌细胞进行靶向摄取后， 对肿瘤部位进行热中子 照射可实现对肿瘤细胞的选择性损伤， 同时周围的正常细胞在治疗中不受影响， 从而做到 对癌细胞的精准打击。 BNCT作为一种新的肿瘤 靶向二次放射治疗模式给常规疗法无效的恶 性肿瘤患者的治疗 带来了新希望。 目前， 低分子量化合物巯基十二硼烷二钠盐(BS H)和(L)‑ 4‑二羟基硼基苯丙氨酸(BPA)作为含10B药物已在临床上通过BNCT用于对恶性脑胶质瘤、 头 颈癌、 恶性黑色素瘤和弥漫性肝癌等恶性肿瘤的治疗 。 但是， 该类含10B药物向肿瘤组织递送 有效治疗剂量10B的能力有限， 通过BNCT治疗恶性肿瘤的疗效较差。 此外， BNCT治疗期间， 由 于发生的中子俘获反应伴随产生高辐射能， 因此会在体内产生大量的活性氧簇(ROS)从而 通过信号传导等方式对正常组织产生氧化损伤以及引起炎症等不良反应。 因此， 新型高肿 瘤靶向性、 高安全性的含10B药物或递送剂的开发是BNCT应用发展的迫切需要。 [0004]随着纳米技术的不断发展， 纳米药物在医学领域的应用引起了人们的广泛关注。 其中， 中空介孔二氧化硅由于其空腔结构可以有效的封装存储 药物， 并且其表 面易于修饰， 可实现肿瘤微环境响应型释放药物、 防护药效基团负载以及肿瘤靶向特性。 碳硼烷由于其 化学性质稳定， 体内易清除， 含硼量高而被广泛作为含硼基团用于BNCT治疗研究。 因此， 对 中空介孔二氧化硅表面进行肝癌靶向基团、 肿瘤微环境响应基团和防护药效基团修饰， 随 后进行碳硼烷负载 可得到安全、 有效的用于肝癌硼中子俘获治疗的药物。 发明内容 [0005]本发明的目的在于提供一种肝癌靶向性负 载碳硼烷的中空介孔二氧化硅， 同时本 发明提供该负载碳硼烷中空介孔二氧化硅的制备方法及其在肝癌硼中子俘获治疗药物中 的应用。 [0006]为实现上述目的， 本发明所采用的技 术方案如下： [0007]一种肝癌靶向性负载碳硼烷中空介孔二氧化硅， 以表面修饰有乳糖酸/硫辛酸化 壳聚糖中空介孔 二氧化硅为药物载体， 以邻碳硼烷 为含硼药物基团。说　明　书 1/6 页 3 CN 114984247 A 3