(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210671084.6 (22)申请日 2022.06.15 (83)生物保 藏信息 CCTCC NO： M 2017247 2017.0 5.09 (71)申请人 福建卫生职业技术学院 地址 350101 福建省福州市闽侯县荆溪关 口366号 (72)发明人 倪敏　唐小峦　张丽华　 (74)专利代理 机构 福州元创专利商标代理有限 公司 35100 专利代理师 林文弘　蔡学俊 (51)Int.Cl. C07D 311/76(2006.01) A61K 31/366(2006.01) A61P 35/00(2006.01)A61P 1/16(2006.01) C12P 17/06(2006.01) C12R 1/66(2006.01) (54)发明名称 源于细曲霉的内酯类化合物及其制备方法 和在抗人肝癌药物中的应用 (57)摘要 本发明公开了一种源于细曲霉的内酯类化 合物及其制备方法和在抗人肝癌药物中的应用。 该化合物具有抑制人肝癌细胞增殖作用。 其结构 式为： 。 通过发酵培养 细曲霉Aspergillus  gracilis  IBPT‑8， 获取发 酵物， 然后从发酵物中分离纯化出该化合物。 经 实验证实， 该化合物对人肝癌BEL ‑7402具有较好 的抗肿瘤活性。 可作为制备人肝癌细胞增殖抑制 药物或抗肿瘤药物用于人肝癌的研究。 权利要求书1页 说明书5页 附图1页 CN 115232096 A 2022.10.25 CN 115232096 A 1.一种源于细曲霉的内酯类化 合物， 其特 征在于： 所述 化合物的结构式如下： 。 2.一种如权利要求1所述的源于细曲霉的内酯类化合物的制备方法， 其特征在于： 发酵 培养细曲霉， 获取发酵物， 然后从发酵物中分离纯化出内酯类化 合物。 3.根据权利要求2所述的源于细曲霉的内酯类化合物的制备方法， 其特征在于： 具体包 括以下步骤： （1） 发酵生产： 取细曲霉接种到PDA固体斜面培养基上在28℃培养箱中培养2至3天， 然 后接种到SWS培 养液中， 28℃静止 培养30天后， 经 过滤获得菌 丝体和发酵 液； （2） 浸膏的获得： 将发酵液按体积比1:2加入乙酸乙酯， 经两次萃取， 将所得的乙酸乙酯 萃取液合并减压浓缩， 收取发酵液乙酸乙酯浸膏； 菌丝体用含 70wt%‑80wt%丙酮的水溶液超 声破壁， 除去残渣将清液合并后经减压浓缩去除丙酮， 按体积比为 1:2加入乙酸乙酯萃 取两 次， 减压浓缩至近干得菌丝体浸膏； 将发酵液乙酸乙酯浸膏和菌丝体浸膏合并后得到提取 物浸膏； （3） 化合物的分离精制： 提取物浸膏通过硅胶 拌样， 以石油醚： 二氯甲烷： 甲醇为梯度洗 脱液， 进行减压硅胶色谱柱层析， 经过薄层色谱分析、 合并、 分离成组分A ‑F； 其中组分D以二 氯甲烷和甲醇为梯度洗脱剂， 进行加压柱硅胶色谱层析， 经过薄层色谱分析后合并得到四 个亚组分D1 ‑D4； 组分D 3 以二氯甲烷和甲醇为洗脱剂， 进行凝胶柱层析， 经过薄层色谱分析 后合并得到四个亚组分D3 ‑1~D3‑4； 亚组分D3 ‑3 通过半制备液相色谱分离得到源于细曲霉 的内酯类化 合物。 4.一种如权利要求1所述的源于细曲霉的内酯类化 合物在制备 人肝癌药物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115232096 A 2源于细曲霉的内酯类化合物及其制备方 法和在抗人肝癌药物 中的应用 技术领域 [0001]本发明属于生物医药领域， 具体涉及一种源于细曲霉的内酯类化合物及其制备方 法和在抗人肝癌药物中的应用。 背景技术 [0002]随着科技的发展， 我们的医疗水平已提高许多， 但是癌症依然是造成全球人类死 亡的第二大原因之一， 在一些亚洲地区， 肝癌是最常见的癌症死亡原因， 同时在过去十年中 肝癌发生 率不断上升， 也使得其在国际上 逐渐成为研究热点。 [0003]肝癌是少 数具有明确主要危险因素的癌症之一。  其发病率因乙型和丙型肝炎病 毒的传播而在世界范围内增加。 8 0%的肝癌患者是由肝硬化 发展造成的， 肝硬化是最 强烈的 诱发因素， 应每6个月监测一次。 在肿瘤可以通过切除术， 肝移 植或经皮治疗治愈 之前， 可以 利用监测 手段在早期阶段进行诊断。 在西方和日本， 这些治疗方法可以应用于30%的患者， 导致5年生存率高于50%。 肿瘤切除术一般用于治疗肝功能良好且肿瘤没有转移的患者。 肝 移植对患有肝硬化的患者以及只有一个小于5厘米的肿瘤， 或者具有三个3厘米以下肿瘤结 的患者来说是非常好的治疗手段， 但是供体短缺大大限制 了其适用性。 但大多数肝癌患者 被发现时已经为晚期阶段， 并接受姑息治疗， 这些治疗在过去25年的63次随机对照试验中 进行了评估。 数据分析显示， 只有化疗栓塞才能改善患有不可切除肝癌患者的生存。 发现新 型的化疗药物仍是迫在眉睫的工作。 [0004]从大自然界中开发药物是治疗人类重大疾病药物的重要来源， 多年研究表明天然 产物在治疗肿瘤时具有良好的效果， 同时具有较小的毒副作用。 目前临床上大量的治疗癌 症的药物是来源于大自然的馈赠 或其衍生化产物。 近年研究表明， 一些海洋真菌也能够在 次级代谢 过程中产生结构新颖、 活性 好的抗肝癌化合物， 具有很好的药用和产业 化前景。 [0005]细曲霉Aspergillus  gracilis  IBPT‑8 (已于2017年5月9日保藏在中 国典型培养 物保藏中心， 地址:  武汉 武汉大学， 保藏编号是： CCTCC  NO： M 2017247)  的发酵产物的粗 提取物有很好的细胞增殖抑制活性， 遂对其活性成分进行研究。 研究发现所示内酯类化合 物具有抗人肝癌活性， 目前尚未见该化合物的结构报道， 也未见对人肝癌细胞的增殖抑制 活性的报道， 因此市场上也尚未 见有与此相关的药物。 发明内容 [0006]本发明的目的在于提供一种源于细曲霉的内酯类化合物及制备抗人肝癌药物的 应用。 该化 合物具有抑制人肝癌细胞增殖作用， 具有抗人肝癌活性。 其结构式为： 。说　明　书 1/5 页 3 CN 115232096 A 3