(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210680148.9 (22)申请日 2022.06.16 (71)申请人 浙江师范大学行知学院 地址 321004 浙江省金华市兰 溪迎宾大道 3388号 (72)发明人 胡鸿雨　黄建刚　鲁雅　李晨帆　 谢育乐　倪宇阳　严晓阳　郑绍成　 (74)专利代理 机构 西安铭泽知识产权代理事务 所(普通合伙) 61223 专利代理师 姬莉 (51)Int.Cl. C07D 215/38(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 31/47(2006.01) (54)发明名称 N-取代-4-[3-(喹啉-6-基)脲基]苯甲酰肼 衍生物及其制备方法和用途 (57)摘要 本发明属于医药技术领域， 具体涉及一种N ‑ 取代‑4‑[3‑(喹啉‑6‑基)脲基]苯甲酰肼衍生物 及其制备方法和用途。 该衍生物具有如通式 Ⅰ所 示的结构。 本发 明提供的衍生物能够以浓度依赖 的方式抑制Nur7 7的表达 权利要求书1页 说明书6页 附图1页 CN 114957117 A 2022.08.30 CN 114957117 A 1.一种N‑取代‑4‑[3‑(喹啉‑6‑基)脲基]苯甲酰肼衍生物， 其特征在于， 其具有如通 式Ⅰ 所示的结构： 其中R选自H、 卤素原子、 C H3或OCH3。 2.一种权利要求1所述的N ‑取代‑4‑[3‑(喹啉‑6‑基)脲基]苯甲酰肼衍生物的制备方 法， 其特征在于， 包括以下步骤： S1、 以喹啉 ‑6‑胺与4‑异氰酸苯甲酸乙酯为原料， 进行 亲核加成反应， 得到中间体1； S2、 以所述中间体1与水合 肼为原料， 进行肼 解反应， 得到中间体2； S3、 以所述中间体2与取代苯甲醛为原料， 进行加成缩合反应， 即得所述N ‑取代‑4‑[3‑ (喹啉‑6‑基)脲基]苯甲酰 肼衍生物。 3.根据权利要求2所述的制备 方法， 其特 征在于， 所述喹啉 ‑6‑胺与4‑异氰酸苯甲酸乙酯的摩尔比为0.8～1.2 ∶ 1； 所述中间体1与水合 肼的摩尔比为1∶20～3 0； 所述中间体2与取代苯甲醛的摩尔比为0.8～1.2 ∶ 1。 4.根据权利 要求3所述的制备方法， 其特征在于， S1中， 所述亲核加成应是在70 ‑80℃下 反应1.5～ 2.5h； S2中， 所述 肼解反应是在70 ‑80℃反应6～12h； S3中， 所述加成缩合是在70 ‑78℃下回流反应6～8h 。 5.一种权利要求1所述N ‑取代‑4‑[3‑(喹啉‑6‑基)脲基]苯甲酰肼衍生物在制备Nur77 表达抑制剂中的用途。 6.一种权利 要求1所述N ‑取代‑4‑[3‑(喹啉‑6‑基)脲基]苯甲酰肼衍生物在制备治疗肿 瘤的药物中的用途。 7.根据权利要求6所述的用途， 其特征在于， 所述N ‑取代‑4‑[3‑(喹啉‑6‑基)脲基]苯甲 酰肼衍生物在制备抑制胃癌细胞生长的药物中的用途。 8.根据权利要求6所述的用途， 其特征在于， 所述N ‑取代‑4‑[3‑(喹啉‑6‑基)脲基]苯甲 酰肼衍生物在制备抑制胃癌细胞凋亡的药物中的用途。 9.一种用于治疗肿瘤的药物， 其特征在于， 其包括权利 要求1所述N ‑取代‑4‑[3‑(喹啉‑ 6‑基)脲基]苯甲酰 肼衍生物， 以及药 学上可接受的辅料或载体。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114957117 A 2N‑取代‑4‑[3‑(喹啉‑6‑基)脲基]苯甲酰肼衍生物及其制备方 法和用途 技术领域 [0001]本发明属于医药技术领域， 具体涉及一种N ‑取代‑4‑[3‑(喹啉‑6‑基)脲基]苯甲酰 肼衍生物及其制备 方法和用途。 背景技术 [0002]胃癌(gastric  cancer)是最常见 的恶性消化道肿瘤， 尤其高发于欧美发达 国家， 致死率极高。 近年来， 我国胃癌癌发病人数呈一定上升趋势， 是第五大常见癌症和第三大常 见癌症死亡原因。 与其他肿瘤相比， 胃癌具有隐匿性 强， 中老年人尤其易感等显著 性发病特 征。 临床上， 胃癌的治疗方法以手术为主， 药物治疗为辅。 但是， 只有少数患者适合接受手术 治疗， 且手术的预后效果也不尽如人意。 并且传统的化疗药物存在特异性差， 毒副作用大， 易导致耐药等问题， 从而使胃癌化疗的应用也受到了 极大的限制。 因此， 迫切需要开 发一些 新型的胃癌治疗策略及靶向性药物。 [0003]Nur77属于类固醇/甲状腺激素受体超家族的成员， 其内源性配体至今尚未被发 现， 因此被称为孤儿核受体。 作为立早基因的产物， Nur77能够以细胞特异的方式被各种刺 激如血清、 生长因子、 放疗、 化疗或促凋亡药物等诱导， 从而调控细胞生存、 自噬和死亡。 研 究表明， Nur77在正常组织表达较低， 但在许多肿瘤中却高表达， 尤其是在胃癌中。 Nur77的 表达水平与胃癌的发生发展存在密切的联系。 有趣的是， 临床上的统计资料表明， Nur77表 达与胃癌良好预后却有密切关系， 原因可能是某些治疗很可能通过Nur77靶点的介导起作 用。 研究表明在Nur77在胃癌细胞生长、 凋亡等多种生理活动中起着重要调控作用， 是潜在 的抗胃癌治疗靶标。 由于Nur77的内源性配体尚未被发现， 设计合成小分子调控Nur77的表 达及功能成为 抗胃癌研究的热点。 发明内容 [0004]鉴于以上技 术问题， 本发明提供以下技 术方案： [0005]本发明的第一 目的在于提供一种N ‑取代‑4‑[3‑(喹啉‑6‑基)脲基]苯 甲酰肼衍生 物， 其具有如通式 Ⅰ所示的结构： [0006] [0007]其中R选自H、 卤素原子、 C H3或OCH3。 [0008]本发明第二个目的是提供一种N ‑取代‑4‑[3‑(喹啉‑6‑基)脲基]苯 甲酰肼衍生物 的制备方法， 包括以下步骤： [0009]S1、 以喹啉 ‑6‑胺与4‑异氰酸苯甲酸乙酯为原料， 进行亲核加成反应， 得到中间体说　明　书 1/6 页 3 CN 114957117 A 3