(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210693381.0 (22)申请日 2022.06.17 (83)生物保 藏信息 CGMCC No. 21011 2020.1 1.23 (71)申请人 国药中生 生物技术研究院有限公司 地址 100000 北京市北京经济技 术开发区 经海二路38号 申请人 Valin生物技术有限公司 　 内盖夫国家生物技 术研究所 (72)发明人 张云涛　王健　阿米尔·阿哈龙尼 　 李素贞　刘建伟　柳森　郭蓓蕾　 刘明扬　闫甲丽　郑秀玉　晁华　 祁芳冰　古琼　 (74)专利代理 机构 北京天昊联合知识产权代理 有限公司 1 1112 专利代理师 王静　高钊 (51)Int.Cl. C07K 19/00(2006.01) C12N 15/62(2006.01)C12N 5/10(2006.01) C12N 15/85(2006.01) A61K 38/17(2006.01) A61K 47/68(2017.01) A61P 1/00(2006.01) A61P 1/04(2006.01) A61P 1/16(2006.01) A61P 9/14(2006.01) A61P 11/06(2006.01) A61P 13/12(2006.01) A61P 17/00(2006.01) A61P 17/06(2006.01) A61P 17/10(2006.01) A61P 19/02(2006.01) A61P 19/04(2006.01) A61P 25/00(2006.01) A61P 27/02(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 IL-17RA融合蛋白、 药物组合物、 注射剂及其 应用 (57)摘要 本发明提供了IL ‑17RA融合蛋白、 药物组合 物、 注射剂及其应用。 所述IL ‑17RA融合蛋白包 括 可操作地连接的、 依次串联的信号肽、 IL ‑17RA胞 外结构域和IgG1恒定区。 本发明的IL ‑17RA融合 蛋白具有延长的半衰期， 获得了更长效的药物活 性， 并且与抗体药物相比降低了免疫原性。 本发 明的设计使IL ‑17RA融合蛋白消除了ADCC、 ADCP 和CDC作用， 并且保留新生儿Fc受体(FcRn)介导 的体内循环利用的作用， 与已上市的IL ‑17A和 IL‑17RA抗体相比， 副反应低且更为 安全。 权利要求书2页 说明书32页 序列表20页 附图12页 CN 115093483 A 2022.09.23 CN 115093483 A 1.一种IL ‑17RA融合蛋白， 其特征在于包括可操作地连接的、 依次串联的信号肽、 IL ‑ 17RA胞外结构域和IgG1恒定区。 2.根据权利要求1所述的IL ‑17RA融合蛋白， 其中所述IL ‑17RA胞外结构域的氨基酸序 列如SEQ ID NO.1、 SEQ ID NO.2或SEQ  ID NO.3所示。 3.根据权利要求1所述的IL ‑17RA融合蛋白， 其中所述IgG1恒定区的氨基酸序列如SEQ   ID NO.4所示。 4.根据权利要求1所述的IL ‑17RA融合蛋白， 其中所述信号肽为IL ‑17‑RA天然信号肽， 其氨基酸序列如SEQ  ID NO.5所示。 5.根据权利要求1所述的IL ‑17RA融合蛋白， 其中所述IL ‑17RA胞外结构域与所述IgG1 恒定区之间采用接 头连接。 6.根据权利要求1所述的IL ‑17RA融合蛋白， 其中所述IL ‑17RA融合蛋白的氨基酸序列 如SEQ ID NO.6、 SEQ ID NO.7或SEQ  ID NO.8所示。 7.一种分离的、 编码根据权利要求1 ‑6中任一项所述 IL‑17RA融合蛋白的核酸。 8.一种表达载体， 其含有与启动子有效连接的根据权利要求7 所述的核酸。 9.一种宿主细胞， 其含有根据权利要求8所述的表达载体。 10.根据权利要求9所述的宿主细胞， 其中该宿主细胞的保藏编号 为CGMCC 21011。 11.一种由根据权利要求1 ‑6中任一项所述的IL ‑17RA融合蛋白形成的蛋白二聚体， 该 二聚体由两分子所述 IL‑17RA融合蛋白通过 所述IgG1恒定区的半胱氨酸结合形成双链。 12.根据权利 要求1‑6中任一项所述的IL ‑17RA融合 蛋白或根据权利要求11所述的蛋白 二聚体在制备用于治疗银屑病,克罗恩病,斑块银屑病,胃肠炎,白塞病综合征,关节炎,葡 萄膜炎,化脓性汗腺炎,扁平苔藓,副银屑病,哮喘,银屑病关节炎,肌腱炎,复发 ‑缓解型多 发性硬化,甲状腺相关性眼病,幼年型类风湿性关节炎,多发性硬化,狼疮肾炎,椎关节炎, 强直性脊柱炎,类风湿 关节炎,炎症 性肠疾病,非酒精 性脂肪肝,巨细胞性动脉炎,非放射学 性轴性脊柱关节炎， 寻常痤疮,三阴性乳腺肿瘤,多发性骨髓瘤， 非小细胞肺癌,腺癌， 结直 肠癌， 前列腺癌， 卡波济氏肉瘤,黑色素瘤,宫颈癌和/或其 他炎症性疾病的药物中的应用。 13.一种药物组合物， 包含治疗有效量的根据权利要求1 ‑6中任意一项所述的IL ‑17RA 融合蛋白或根据权利要求1 1所述的蛋白二聚体作为活性成分和可 药用的辅料。 14.根据权利要求13所述的药物组合物， 其中所述可药用的辅料选自稀释剂、 缓冲剂、 保护剂、 表面活性剂、 抗氧化剂中的一种或多种。 15.根据权利要求14所述的药物组合物， 其中所述缓冲剂选自组氨酸 ‑醋酸缓冲液、 Tris‑醋酸缓冲液、 盐酸 缓冲液、 磷酸 缓冲液、 醋酸 缓冲液、 组氨 酸缓冲液， 精氨 酸缓冲液， 琥 珀酸缓冲液， 柠檬酸缓冲液中的一种或多种。 16.根据权利要求14所述的药物组合物， 其中所述保护剂选自海藻糖、 吐温 ‑20、 吐温‑ 80、 蔗糖、 氨基酸、 多元醇、 二糖、 多糖中的一种或多种。 17.根据权利要求14所述的药物组合物， 其中所述表面活性剂选自吐温 ‑20、 吐温‑80、 泊洛沙姆中的一种或多种。 18.根据权利 要求13所述的药物组合物， 其 中单剂所述药物组合物包含5mg/ml ‑150mg/ ml的所述 IL‑17RA融合蛋白或所述蛋白二聚体。 19.根据权利要求13所述的药物组合物， 其中所述药物组合物为冻干剂或注射液的形权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115093483 A 2式。 20.一种用于治疗银屑病,克罗恩病,斑块银屑病,胃肠炎,白塞病综合征,关节炎,葡萄 膜炎,化脓性汗腺炎,扁平苔藓,副银屑病,哮喘,银屑病关节炎,肌腱炎,复发 ‑缓解型多发 性硬化,甲状腺相关性眼病,幼年型类风湿性关节炎,多发性硬化,狼疮肾炎,椎关节炎,强 直性脊柱炎,类风湿 关节炎,炎症 性肠疾病,非酒精性脂肪肝,巨细胞性动脉炎,非放射学性 轴性脊柱关节炎， 寻常痤疮,三阴性乳腺肿瘤,多发性骨髓瘤， 非小细胞肺癌,腺癌， 结直肠 癌， 前列腺癌， 卡波济氏肉瘤,黑色素瘤,宫颈癌和 /或其他炎症性疾病的注射剂， 包含权利 要求13‑19中任一项所述的药物组合物。 21.根据权利要求20所述的注射剂， 其中所述注射剂为冻干粉剂的形式或液体制剂的 形式。 22.根据权利要求20所述的注射剂， 其中所述注射剂为皮下注射剂或静脉滴注剂。 23.根据权利要求21所述的注射剂， 其中在所述液体制剂中， 所述静脉制剂包含5mg/ ml‑150mg/ml的所述IL ‑17RA融合蛋白或所述蛋白二聚体、 2 ‑100mM的Tris ‑醋酸、 10‑250mM 的精氨酸、 50‑500mM的海藻糖、 0.01 ‑5％的吐温 ‑20。 24.根据权利要求21所述的注射剂， 其中所述液体制剂是采用注射用水、 缓冲盐水溶 液、 葡萄糖水 溶液、 氯化钠水 溶液或乳酸林格氏液配制得到的。 25.根据权利要求21所述的注射剂， 其中所述冻干粉剂是通过将所述液体制剂冷冻干 燥制得的。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115093483 A 3