(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210700001.1 (22)申请日 2022.06.20 (71)申请人 西南交通大 学 地址 610000 四川省成 都市二环路北一段 111号 (72)发明人 侯建文　罗阳　李明　周绍兵　 (74)专利代理 机构 成都宏田知识产权代理事务 所(普通合伙) 51337 专利代理师 常利敏 (51)Int.Cl. A61K 45/06(2006.01) A61K 47/69(2017.01) A61K 47/61(2017.01) A61K 31/7004(2006.01) A61K 39/395(2006.01)A61P 35/00(2006.01) A61K 31/4706(2006.01) A61K 31/4709(2006.01) (54)发明名称 具有协同治疗作用的抗肿瘤纳米颗粒、 制备 方法及用途 (57)摘要 本发明公开了一种具有协同治疗作用的抗 肿瘤纳米颗粒、 制备方法及应用， 其中具纳米颗 粒包括载体和负载于载体内的药物分子， 药物分 子包括糖酵解抑制剂和葡萄糖转运蛋白抑制剂 中的至少一种， 以及自噬抑制化合物， 从而形成 载药纳米颗粒， 该载药纳米颗粒表 面还修饰有肿 瘤靶向分子， 所述糖酵解抑制剂以竞争性反应的 方式抑制细胞内葡萄糖的酵解代谢。 本发明还公 开了这种纳米颗粒的制备方法， 在抗肿瘤药物中 的应用， 以及与免疫治疗生物制剂联合用药。 体 外体内实验表明本发明公开的纳米制剂具有优 异的抗肿瘤效果， 体现出药物的协同治疗作用， 并且通过 联合用药能够进一 步增强抗肿瘤效果。 权利要求书1页 说明书8页 附图7页 CN 115025228 A 2022.09.09 CN 115025228 A 1.一种具有协同治疗作用的抗肿瘤纳米颗粒， 其特征在于： 包括载体， 所述载体 内负载 有药物分子， 所述药物分子包括糖酵解抑制剂和葡萄糖转运蛋白抑制剂 中的至少一种， 以 及自噬抑制化 合物， 从而形成载 药纳米颗粒， 该 载药纳米颗粒表面还修饰有肿瘤靶向分子； 所述糖酵解抑制剂以竞争性反应的方式抑制细胞内葡萄糖的糖酵解代谢。 2.根据权利要求1所述的具有协同治疗作用的抗肿瘤纳米颗粒， 其特征在于： 所述功能 分子以包载的方式负载于所述载体内。 3.根据权利要求2所述的具有协同治疗作用的抗肿瘤纳米颗粒， 其特征在于： 所述载体 为沸石咪唑骨架 ‑8(ZIF‑8)。 4.根据权利要求1所述的具有协同治疗作用的抗肿瘤纳米颗粒， 其特征在于： 所述糖酵 解抑制剂为2 ‑脱氧‑D‑葡萄糖(2 ‑DG)， 所述葡萄糖转运蛋白(GLUT1)抑制剂为B AY‑876， 所述 自噬抑制化 合物为氯喹(CQ)。 5.根据权利要求3所述的具有协同治疗作用的抗肿瘤纳米颗粒， 其特征在于： 所述肿瘤 靶向分子为硫酸软骨素(CS)。 6.根据权利要求4所述的具有协同治疗作用的抗肿瘤纳米颗粒， 其特征在于： 由2 ‑脱 氧‑D‑葡萄糖(2 ‑DG)、 BAY‑876和氯喹(CQ)封装于ZIF ‑8内， 并且在 表面通过静电作用修饰硫 酸软骨素(CS)后形成。 7.根据权利要求6所述的具有协同治疗作用的抗肿瘤纳米颗粒， 其特征在于： 以重量分 数计， 三种药物分子的比例为BAY ‑876:CQ:2 ‑DG＝1:5:25 。 8.如权利要求4～6任意一项所述的抗肿瘤纳米颗粒的制备方法， 其特征在于制备过程 为： 配置溶解有无机锌盐、 2 ‑DG的第一溶液或溶解有无机锌盐、 2 ‑DG和CQ的第一溶液， 同时 配置溶解有2 ‑甲基咪唑或溶解有BAY ‑876和2‑甲基咪唑的第二溶液， 再将其中一种溶液逐 滴滴加到另一种溶液中， 充分反应得到含有颗粒物的悬浮液， 经第一后处理收集所述颗粒 物； 将所述颗粒物分散于含有CS的水溶液中， 黑暗条件下搅拌反应， 经第二后处理得到所 述纳米颗粒。 9.如权利要求1～7任意 一项所述的纳米颗粒在制备抗肿瘤药物中的应用。 10.一种联合用药物， 其特征在于： 含有同时或者分别给药的如权利要求6或7所述的纳 米颗粒， 以及anti ‑CTLA‑4单克隆抗体(Ipi limumab)。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115025228 A 2具有协同治疗作用的抗肿瘤纳米颗粒、 制备方 法及用途 技术领域 [0001]本发明属于生物医药技术领域， 涉及抗肿瘤药物， 具体涉及一种具有协同治疗作 用的抗肿瘤 纳米颗粒、 制备 方法及用途。 背景技术 [0002]近些年中国的癌症发病率依 旧呈现上升趋势。 作为一种新兴的癌症治疗方法， 饥 饿治疗近年来引起了人们的极大兴趣。 相关研究表明， 癌细胞主要通过有氧糖酵解来产生 三磷酸腺苷(ATP)， 其产生ATP的速度大约是正常细胞中氧化磷酸化的100倍， 这也意味着癌 细胞将消耗更多的葡萄糖来满足自身的需要， 而这一过程中也常常伴随着大量乳酸的分 泌。 因此， 通过耗尽癌细胞内的葡萄糖并下调ATP的产生将能够有效的抑制肿瘤的生长和发 展。 其中， 通过血管阻断剂直接阻断肿瘤内的营养供应和葡萄糖氧化 酶(GOx)催 化反应快速 消耗癌细胞内葡萄糖这两种典型的治疗方案得到了广泛的关注。 但由于肿瘤微环境的复杂 性(如缺氧、 蛋白酶水平高等)、 非特异性、 全身毒性等因素， 严重限制了这两种 方式的治疗 效果。 因此， 迫切需要开发一种创新的饥饿治疗策略来有效地切断癌细胞的营养和能量供 应。 [0003]另一方面， 单一的肿瘤治疗方法在临床实验中的治疗效果欠佳， 而近年来发展的 肿瘤免疫疗法已受到了越来越多的关注。 因此， 将目前传统的肿瘤治疗方法(如化疗， 放疗 等)和免疫治疗相结合来治疗肿瘤已经被大量应用于临床实验中。 然而， 肿瘤组织是一个免 疫抑制性的微环境， 其中大量存在的免疫抑制性细胞如调节性T(Treg)细胞严重限制了免 疫治疗的效果。 因此有研究者开发出了一种单克隆抗体Ipilimumab(anti ‑CTLA‑4)， 希望这 种抗体能够 有效的去抑制细胞膜表面高表达CTLA ‑4的Treg细胞， 从而解除Treg细胞的免疫 抑制效应以实现增强免疫治疗的效果。 然而， 由于癌细胞活跃的糖酵解代谢使得肿瘤微环 境中葡萄糖缺乏和乳酸大量富集， 而这种特殊的肿瘤微环境使得anti ‑CTLA‑4抗体对Treg 细胞的抑制作用往 往有限。 [0004]基于对肿瘤 微环境和现有治疗方法的理解， 本申请的发明人认识到降低肿瘤细胞 的葡萄糖消耗和乳酸产生将有助于逆转肿瘤微环境中的葡萄糖和乳酸含量， 从而提高 anti‑CTLA‑4抗体对Treg细胞的抑制作用以增强免疫治疗。 基于此， 本申请旨在发展一种新 兴的治疗手段， 通过抑制癌细胞的糖酵解和阻断癌细胞的葡萄糖供应来 实现肿瘤的饥饿治 疗， 同时逆转肿瘤微环境中的葡萄糖和乳酸含量， 促进anti ‑CTLA‑4的免疫治疗效果。 本发 明提出一种基于上述策略的抗肿瘤药剂。 发明内容 [0005]有鉴于此， 本发明的目的之一在于提供一种具有协同治疗作用的抗肿瘤纳米颗 粒。 [0006]其技术方案如下： [0007]一种具有协同治疗作用的抗肿瘤纳 米颗粒， 其关键在于， 包括载体， 所述载体内负说　明　书 1/8 页 3 CN 115025228 A 3