(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210722835.2 (22)申请日 2022.06.20 (71)申请人 浙江大学医学院附属 妇产科医院 地址 310006 浙江省杭州市上城区学士 路1 号 (72)发明人 许君芬　李杨杨　吕卫国　岑以璇　 屠梦雁　 (74)专利代理 机构 杭州求是专利事务所有限公 司 33200 专利代理师 邱启旺 (51)Int.Cl. A61K 33/243(2019.01) A61K 33/24(2019.01) A61K 31/555(2006.01) A61K 31/502(2006.01)A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 pH响应释放特性镓纳米药物与铂类化合物 组合物在制备治 疗耐药卵巢癌药物中的应用 (57)摘要 本发明提供了一种pH响应释放特性镓纳米 药物与铂类化合物组合物在制备治疗耐药卵巢 癌药物中的应用。 制备的镓 ‑奥拉帕利纳米药物 在酸性条件展现出特异性释放行为。 本发明通过 细胞和动物模 型验证了镓 ‑奥拉帕利纳米药联合 卡铂或者顺铂单药可以更加有效治疗耐药卵巢 癌， 效果明显优于卡铂或者顺铂单药， 说明二者 在联合使用后具有协同增敏的作用， 且不增加药 物毒副反应。 因此， 在临床抗肿瘤领域应用 潜力 巨大。 权利要求书1页 说明书5页 附图8页 CN 115025118 A 2022.09.09 CN 115025118 A 1.一种pH响应释放特性 镓纳米药物在制备治疗耐药卵巢癌药物中的应用。 2.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述pH响应释放特性镓纳米药物联合顺铂 或卡铂作为治疗耐药卵巢癌药物。 3.根据权利 要求1所述的应用， 其特征在于， 所述耐药卵巢癌为PA RPi耐药和/或铂耐药 卵巢癌。 4.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述pH响应释放特性镓纳米药物通过如下 方法制备获得： (1)将牛血清白蛋白160mg溶于16mL超纯水， 加入10mg/mL氯化镓溶液2.2mL， 混合形成 金属离子配位复合溶 液A； (2)在金属离子配位复合溶液A中滴加2.05mL  10mg/mL的没食子酸水溶液混合均匀生 成溶液B； (3)将奥拉帕利分子溶解在疏水有机溶剂中形成溶液并滴加到B溶液中， 随后通过透析 袋纯化形成奥拉 帕利‑Ga纳米药物， 疏水有机溶剂为二甲基亚砜， 奥拉 帕利分子溶解在疏水 有机溶剂中的浓度为10 0mM， 滴加的量 为0.1mL。 5.根据权利要求 4所述的应用， 其特 征在于， 所述没食子酸 为3,4,5‑三羟基苯甲酸。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115025118 A 2pH响应释放特性镓纳米药物 与铂类化合物组合物在制备治疗 耐药卵巢癌药物中的应用 技术领域 [0001]本发明属于药物技术领域， 更具体地， 涉及一种pH响应释放特性镓纳米药物联合 用药策略用于治疗耐药卵巢癌应用。 背景技术 [0002]卵巢癌是女性生殖系统肿瘤致死最常见的原因， 标准治疗为肿瘤细胞减灭术和以 铂为基础的化疗。 不幸的是， 全世界每年有超过80％的卵巢癌患者复发， 超过20.7万人死 亡。 靶向治疗 是治疗这些患者的可行选择。 PARP抑制剂(PARPi)被批准用于卵巢癌一线维持 治疗和复发铂敏感患者。 然而， 卵巢癌患者易对化疗和PARPi产生耐药性， 限制了癌症治疗 的疗效和治疗选择。 [0003]铂类化合物(比如顺铂和卡铂)， 可以激活DNA损伤反应， 引起D NA损伤， 从而诱导细 胞凋亡以发挥显著的抗癌活性。 虽然最初肿瘤细胞对铂治疗较为敏感， 但卵巢癌患者容易 对此产生 耐药性。 对铂的耐药性可能归因于ABCB1基因的上调， BRCA1和BRCA2生殖系等位基 因的逆转， 或凋亡通路受损等原因。 这些因素也是PARPi抗性的主要原因， 铂耐药和肿瘤同 源重组(HR)基因缺陷可用来预判PARPi 耐药性。 因此， 迫切需要开发一种可靠的药物 来克服 耐药性。 [0004]近年来， 金属纳米粒子用于抗肿瘤领域受到了广泛关注。 镓(Ga)是继铂之后第二 种用于癌症治疗的金属离子。 基于镓金属离子的药物分子在恶性肿瘤， 如肺癌、 乳腺癌和前 列腺癌中表现出良好的抗癌 活性。 Ga在癌症治疗中的主要机制被归因于Ga3+与Fe3+的相似 之处， 导致生物系统无法区分镓和铁。 镓离子诱导的铁稳态调控对癌细胞是最有效的， 这些 细胞对铁的需求量最大， 代谢最活跃。 因此， 镓利用癌细胞对铁的依赖作为抗癌剂。 细胞中 的镓通过取代铁来取代必需的蛋白质和酶， 从而破坏铁的新陈代谢， 最终抑制癌细胞的基 本功能。 目前， 镓离子的生物利用度是主要问题。 生理条件 下， 几乎没有游离的镓离子存在。 在正常的体液环境中镓离子以不溶性氢氧化镓形式。 由镓离子和配体组成的镓纳米制剂可 能是较好的选择。 配体与镓形成配位， 防止了氢氧化镓不溶物质的形成， 提高了镓离子的生 物利用度。 目前仍未有关镓纳米药物克服耐药性的相关研究。 发明内容 [0005]本发明的目的是针对现有技术的不足， 提供了一种pH响应释放特性镓纳 米药物与 铂类化合物组合物在制备治疗耐药卵巢癌药物 中的应用， 奥拉帕利纳米药物使A2780 ‑cis 和SKOV3‑cis铂耐药卵巢癌细胞对PARPi重新敏感， 导致DNA损伤、 凋亡和肿瘤细胞死亡的增 加。 这种纳米药物在体内对SKOV3 ‑cis细胞具有 更高的抗肿瘤效率。 此外， 镓 ‑奥拉帕利联合 顺铂或卡铂可有效恢复耐药卵巢癌细胞对铂的敏感性。 该联合用药可诱导DNA损伤， 通过影 响细胞周期进程来影响肿瘤细胞的活性。 从而使损伤的DNA 不可修复， 最 终引起肿瘤细胞的 凋亡。 在体内实验中， 联合治疗可显著抑制铂耐药SKOV3 ‑cis肿瘤的生长。 数据表 明， 镓‑奥说　明　书 1/5 页 3 CN 115025118 A 3