(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210699800.1 (22)申请日 2022.06.20 (71)申请人 北京市神经外科研究所 地址 100070 北京市丰台区南四环西路1 19 号 (72)发明人 王坤　杨新健　张明琦　赵森　 (74)专利代理 机构 北京预立 生科知识产权代理 有限公司 1 1736 专利代理师 高倩倩 (51)Int.Cl. C12N 15/11(2006.01) C07K 14/47(2006.01) C12Q 1/6883(2018.01) G01N 33/68(2006.01) A61K 45/00(2006.01)A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 与颅内动脉瘤相关的基因突变位点及其应 用 (57)摘要 本发明公开了与颅内动脉瘤相关的基因突 变位点及其应用， 具体的， 所述的基因突变为 ESR1基因上的突变， 所述的突变为NM_000125.3 (ESR1):c.420_422delGGTinsTGGAGAACGAGCCCA (p.Val141delinsGlyGluAr gAlaGln)。 经体外实 验验证， 该突变位点是颅内动脉瘤的致病因素。 本发明为颅内动脉瘤诊断或治疗提供了一种新 方法。 权利要求书1页 说明书8页 序列表3页 附图3页 CN 114940990 A 2022.08.26 CN 114940990 A 1.一种可用于预测或诊断颅内动脉瘤的基因突变， 其特征在于， 所述的基因突变为 E S R 1 基 因 上 的 突 变 ，所 述 的 突 变 为 N M _ 0 0 0 1 2 5 .3 ( E S R 1 ) : c .4 2 0 _ 422delGGTinsTGGAGAACGAGCCCA(p.Val141del insGlyGluArgAlaGln)。 2.一种核酸， 其特征在于， 与野生型ESR1基因相比， 所述的核酸具有c .420_ 422delGGTinsTGGAGAACGAGCCCA突变。 3.一种多肽， 其特征在于， 与野生型ESR1基因编码的多肽的氨基酸序列相比， 所述的多 肽的氨基酸序列具有p.Val141del insGlyGluArgAlaGln的突变。 4.一种检测试剂， 其特征在于， 所述的检测试剂为检测权利要求1所述的基因突变或权 利要求2所述的核酸或权利要求3所述的多肽的试剂。 5.根据权利要求4所述的检测试剂， 其特征在于， 所述的试剂包括特异性针对所述基因 突变的探针、 引物、 抗体。 6.根据权利要求4所述的检测试剂， 其特征在于， 所述的检测试剂包括Taqman法、 质谱 法、 DNA微阵列法、 测序法、 微测序、 杂交、 限制性片段分析、 寡核苷酸连接检测、 或等位基因 特异性PCRHRM方法检测所述基因突变所需的试剂。 7.一种预测或诊断颅 内动脉瘤的产品， 其特征在于， 所述的产品包括权利要求4 ‑6任一 项所述的检测试剂。 8.根据权利要求7 所述的产品， 其特 征在于， 所述的产品包括试剂盒、 芯片、 试纸。 9.权利要求4 ‑6任一项所述的检测试剂在制备预测或诊断颅内动脉瘤的产品中的应 用。 10.能特异性改变权利要求1所述的基因突变或权利要求2所述的核酸的物质在制备治 疗颅内动脉瘤的药物中的用途， 优选的， 所述的物质包括shRNA、 反义核酸、 核酶、 显性负突 变、 CRISPR‑Cas9、 CRIS PR‑Cpf1或锌指核酸酶。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114940990 A 2与颅内动脉瘤相关的基因 突变位点 及其应用 技术领域 [0001]本发明属于生物医药领域， 具体的， 本发明涉及与颅内动脉瘤相关的基因突变位 点及其应用。 背景技术 [0002]颅内动脉瘤(IA)是一种以颅内动脉异常扩张为特征的脑血管疾病。 虽然多年来对 IAs的发病机制进 行了多项研究， 但 其形成、 生长和最 终破裂的机制仍不清楚。 已证明IAs的 起始与高血压、 年龄增长、 吸烟、 过度饮酒和环境因素有关， 但也与遗传因素有关。 一些孟德 尔疾病， 如常染色体显性多囊肾病、 神经纤维瘤病型、 IV型埃勒斯 ‑丹洛斯综合征、 马凡综合 征和Loeys ‑Dietz综合征， 与IA形成风险增加有关。 一项大型协同全基因组关联研究已经确 定了17个独立和重复的位点， 这些位点对IAs风险有影响此外， 基于二代测序的家族研究扩 大了被证实引起家族性IAs的基因和突变。 然而， 目前还没有 可靠的生物标志物或诊断工具 来预测IA的形成 或演化。 [0003]大多数IA患者 的年龄在35 ‑75岁之间， 发生在25岁以下年轻人身上的动脉瘤极为 罕见。 大多 数环境危险因素不存在， 因此， 发病机制被认 为是遗传因素。 此外， 越来越多的证 据表明， 女性绝经后发生脑血管事件的风险迅速增加， 包括动脉瘤雌激素水平的降低可能 是导致女性动脉瘤发生率较高的原因， 一些研究表明， 雌激素的缺 乏与大鼠动脉瘤的形成 有关。 甚至激素替代疗法也被证明对动物IAs有效， 这证实了雌激素水平的重要性此外， 雌 激素也与男性血管系统有关。 动物研究表明， 雄性小鼠体内的雌激素对维持血管系统内环 境的稳定具有重要作用， 然而， 关于哪些IAs可能由雌激素相关基因引起的信息目前还缺 乏。 [0004]内皮细胞(ECs)被认为是颅内动脉瘤发生的关键细胞类型， 有研究表明， 雌激素受 体在整个人体的ECs中高度表达。 因此， IAs可能是由于雌激素受体缺陷和雌激素在脑血管 中的保护作用丧失而引起的。 发明内容 [0005]本发明的目的是提供一种与颅内动脉瘤相关的基因突变位点及 其应用， 为实现该 目的， 本发明采用了如下技 术方案： [0006]本发明第一方面提供了一种可用于预测或诊断颅内动脉瘤的基因突变， 所述的基 因突变为ESR1基因上的突变， 所述的突变为NM_000125 .3(ESR1):c .420_ 422delGGTinsTGGAGAACGAGCCCA(p.Val141del insGlyGluArgAlaGln)。 [0007]在本发明 中， 所述的ESR 1的Gene ID为2099。 [0008]本发明第二方面提供了一种核酸， 与野生型ESR1基因相比， 所述的核酸具有 c.420_42 2delGGTinsTGGAGAACGAGCCCA突变。 [0009]对于本发明说明书和权利要求书中， 提及核酸， 本领域技术人员应当理解， 实际包 括互补双链的任意一条， 或者两条。 为了方便， 在本说明书和权利要求书中， 虽然多数情况说　明　书 1/8 页 3 CN 114940990 A 3