(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210705780.4 (22)申请日 2022.06.21 (71)申请人 中国中医科学院中药研究所 地址 100007 北京市东城区东 直门内南小 街16号 (72)发明人 刘宇灵　李慧　章津铭　聂欣　 郭中原　陈颖翀　 (74)专利代理 机构 成都高远知识产权代理事务 所(普通合伙) 51222 专利代理师 魏静　全学荣 (51)Int.Cl. C07D 519/00(2006.01) A61K 9/51(2006.01) A61K 31/352(2006.01) A61K 47/34(2017.01)A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种藤黄酸纳米制剂及其制备方法 (57)摘要 本发明提供了一种藤黄酸纳米制剂及其制 备方法， 属于制药领域。 本发明构建了一种肝癌 细胞靶向的还原敏感载体GA ‑PEG2k‑SS‑PCL5k用 于藤黄酸二聚体前药的有效递送， 使藤黄酸二聚 体前药结构更容易被药物载体通过疏水相互作 用包裹进入内核。 该药物载体GA ‑PEG2k‑SS‑PCL5k 与藤黄酸二聚体能够形成稳定的GA ‑PEG2k‑SS‑ PCL5k/藤黄酸二聚体纳米制剂， 该纳米制剂的包 封率高达95.97％， 载药量高达30.45％， 应用前 景广阔。 权利要求书2页 说明书11页 附图8页 CN 115093434 A 2022.09.23 CN 115093434 A 1.一种藤黄酸 二聚体小分子前 药， 其特征在于： 它的结构如式I I或式III所示： 2.权利要求1所述藤黄酸二聚体小分子前药的制备方法， 其特征在于： 所述方法包括以 下步骤： 将藤磺酸、 胱胺或其盐在有机溶剂中反应， 得到式II所示藤黄酸二聚体小分子前药； 优 选地， 所述有机溶剂为二氯甲烷， 所述反应是在1 ‑羟基苯并三唑、 1 ‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙 基)碳二亚胺和三乙胺的作下进行的， 所述反应的温度为室温， 反应的时间为20～28小时， 所述胱胺的盐为胱胺二盐酸盐， 藤磺酸、 胱胺或其盐、 1 ‑羟基苯并三唑、 1 ‑乙基‑(3‑二甲基 氨基丙基)碳 二亚胺、 三乙胺的摩尔比为1:0.4:0.8 :0.9:1.4； 或者， 所述方法包括以下步骤： 将藤磺酸在有机溶剂中反应， 得到式III所示藤黄酸二 聚体小分子前药； 优选地， 所述有机溶剂为二氯甲烷， 所述反应是在4 ‑二甲氨基吡啶、 1 ‑乙 基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳二亚胺的作下进 行的， 所述反应的温度为室温， 反应的时间为20 ～28小时， 所述藤磺酸、 4 ‑二甲氨基吡啶、 1 ‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳二亚胺的摩尔比 为1:1.5:1.5 。 3.一种藤黄酸纳米制剂， 其特征在于： 它是以式I所示聚合物载体包载权利要求1所述 藤黄酸二聚体小分子前 药后得到的； 其中， m选自20 ‑70， n选自20 ‑70。权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115093434 A 24.根据权利要求3所述的藤黄酸纳米制剂， 其特征在于： 所述m选自43 ‑45， 优选为44； n 选自44‑46， 优选为 45。 5.根据权利要求3 ‑4任一项所述的藤黄酸纳米制 剂， 其特征在于： 所述聚合物载体的制 备方法包括以下步骤： PCL ‑SS‑PEG‑NH2和甘草次酸在有机溶剂中于30～60℃下反应8～ 24h， 反应结束后， 将反应液用透析袋透析， 收集透析液， 冷冻干燥， 即得聚合物载体； PCL ‑ SS‑PEG‑NH2的结构如下 所示： 6.根据权利要求5所述的藤黄酸纳米制剂， 其特征在于： 所述有机溶剂为N,N ‑二甲基甲 酰胺； 所述反应是在1 ‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳二亚胺和4 ‑二甲氨基吡啶的存在下进 行的； 所述PCL ‑SS‑PEG‑NH2、 甘草次酸、 1 ‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳二亚胺、 4 ‑二甲氨基 吡啶的摩尔比为1:1.2:2:0.1。 7.一种制备权利要求3 ‑6任一项所述藤黄酸纳米制 剂的方法， 其特征在于： 所述方法包 括以下步骤： 将聚合物载体和藤黄酸二聚体小分子前药在有机溶剂 中溶解， 然后将所得溶 液滴入水中， 搅拌， 再除去 有机溶剂， 过 滤， 得到藤黄酸纳米制剂。 8.根据权利要求7所述的方法， 其特征在于： 所述有机溶剂为丙酮、 甲醇、 乙腈中的一种 或两种以上的混合物； 所述聚合物载体和藤黄酸 二聚体小分子前 药的质量比为(1 ‑3):1； 所述搅拌的温度为室温， 时间为2 ～6小时。 9.根据权利要求8所述的方法， 其特 征在于： 所述有机溶剂为丙酮； 所述聚合物载体和藤黄酸 二聚体小分子前 药的质量比为2:1； 所述搅拌的时间为 4小时。 10.权利要求3 ‑6任一项所述藤黄酸纳米制 剂在制备预防和/或治疗肝癌的药物中的用 途。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115093434 A 3