(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210703717.7 (22)申请日 2022.06.21 (71)申请人 华南理工大 学 地址 510640 广东省广州市天河区五山路 381号 (72)发明人 雷琪　何佩莹　朱伟　 (74)专利代理 机构 广州市华学知识产权代理有 限公司 4 4245 专利代理师 陆国宇 (51)Int.Cl. A61K 41/00(2020.01) A61K 47/64(2017.01) A61K 9/51(2006.01) A61K 47/42(2017.01) A61K 47/18(2006.01)A61K 45/06(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/04(2006.01) B82Y 5/00(2011.01) B82Y 40/00(2011.01) (54)发明名称 一种光热响应型肿瘤深层穿透的白蛋白纳 米制剂及其制备方法与应用 (57)摘要 本发明提供了一种光热响应型肿瘤深层穿 透的白蛋白纳米制剂及其制备方法与应用。 通过 尺寸变小策略促进纳米制剂在肿瘤间质传递， 并 有机结合功能化多肽修饰策略促进肿瘤细胞跨 细胞传递， 实现治疗剂在肿瘤实质的深层穿透， 相较于单一策略具有更高的肿瘤组织穿透深度； 并利用人血清白蛋白作为药物载体具有更优的 生物安全性、 体内循环稳定性； 本发明通过变更 负载治疗剂类型及热敏感键类型可以按需切换 不同肿瘤的治 疗疗法及外 部可控的治 疗模式。 权利要求书2页 说明书7页 附图2页 CN 115089708 A 2022.09.23 CN 115089708 A 1.一种光热响应型肿瘤深层穿透的白蛋白纳米制剂的制备方法， 其特征在于包括以下 步骤： (1)将光热治疗剂与白蛋白加入PBS溶 液中搅拌得到载 药白蛋白颗粒； (2)将含桥连 敏感键的化 合物进行活化得到含桥连 敏感键的化 合物的琥珀酸酯； (3)将步骤(2)中得到的含桥连敏感键的化合物的琥珀酸酯加入步骤(1)中得到的载药 白蛋白颗粒中反应， 反应后透析 得到交联的白蛋白纳米颗粒； (4)在步骤(3)中得到的白蛋白纳米颗粒中加入马来酰亚胺聚乙二醇琥珀酸酯交联， 再 加入具有肿瘤穿透性能的功能化多肽修饰， 得到光热响应型肿瘤深层穿透的 白蛋白纳米制 剂。 2.根据权利要求1所述的制备 方法， 其特 征在于： 步骤(1)中所述的光热治疗剂与人血清白蛋白的物质的量之比为1～100:1， 优选为10: 1； 步骤(1)中所述的光热治疗剂为吲哚菁绿或Cypate中的至少一种； 步骤(1)中所述白蛋白为人 血清白蛋白的水 溶液。 3.根据权利要求1所述的制备 方法， 其特 征在于： 步骤(2)中所述的含桥连敏感键的化合物为热敏感的偶氮键VA044、 VA046B、 V50或 VA057中的至少一种； 步骤(2)中所述的活化的条件为活化1～3 h， 优选为2h 。 4.根据权利要求1所述的制备 方法， 其特 征在于步骤(2)中所述的活化的具体步骤为： 将含桥连敏感键的化合物与1 ‑(3‑二甲氨基丙基) ‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐和N ‑羟基琥 珀酰亚胺加入水中活化， 将末端修饰为琥珀酸酯结构得到含桥连敏感键的化合物的琥珀酸 酯。 5.根据权利要求 4所述的制备 方法， 其特 征在于： 所述的含桥连敏感键 的化合物、 1 ‑(3‑二甲氨基丙基) ‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐和N ‑羟 基琥珀酰 亚胺的摩尔比为1～3:1～3:1。 6.根据权利要求1所述的制备 方法， 其特 征在于： 步骤(3)中所述的含桥连敏感键的化合物的琥珀酸酯与步骤(1)中所述的白蛋白的摩 尔比为1～64:1； 步骤(3)中所述的反应的时间为1～ 24h； 步骤(3)中所述的反应为在水相中进行； 步骤(3)中所述的透析的条件为将产物装入截留分子量为8～12kDa的透析袋在水中透 析； 步骤(3)中所述的透析时长为6～ 24h。 7.根据权利要求1所述的制备 方法， 其特 征在于： 步骤(4)中所述的马来酰亚胺聚乙二醇琥珀酸酯与步骤(1)中所述的白蛋白的摩尔比 为1～10:1； 步骤(4)中所述的交联的条件为搅拌3 0min～2h； 步骤(4)中所述的具有肿瘤穿透性能的功能化多肽的氮端为半胱氨酸； 步骤(4)中所述的具有肿瘤穿透性能的功能化多肽与马来酰亚胺聚乙二醇琥珀酸酯的权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115089708 A 2物质的量之比为0.8～1:1； 步骤(4)中所述的修饰的条件为搅拌1～12h 。 8.根据权利要求1所述的制备 方法， 其特 征在于： 步骤(4)中所述的具有肿瘤穿透性能的功能化多肽为iRGD， LyP ‑1， tLyP‑1及其他在碳 端具有R/K XXR/K这类CendR基序的多肽序列中的至少一种。 9.一种光热响应型肿瘤深层穿透的白蛋白纳米制剂， 其特征在于通过权利要求1～8任 一制备方法制备 得到。 10.权利要求9所述的光热响应型肿瘤深层穿透的白蛋白纳米制剂在制备治疗/抑制乳 腺癌的药物中的应用。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115089708 A 3