(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210705897.2 (22)申请日 2022.06.21 (71)申请人 中山大学孙逸仙纪念医院 地址 510030 广东省广州市沿江西路107号 (72)发明人 游凯云　姚和瑞　胡海　罗曼莉　 毕卓菲　毛璐会　 (74)专利代理 机构 广州润禾知识产权代理事务 所(普通合伙) 44446 专利代理师 郑永泉 (51)Int.Cl. A61K 45/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 长链非编码RNA CRCAL-3抑制剂在制备治疗 放疗抵抗乳腺癌的产品中的用途 (57)摘要 本发明涉及生物医药技术领域， 具体涉及长 链非编码RNA  CRCAL‑3抑制剂在制备治疗 放疗抵 抗乳腺癌的产品中的用途。 本发明通过CRCAL ‑3 抑制剂抑制放疗抵抗乳腺癌细胞增殖， 更发现 CRCAL‑3抑制剂能逆 转放疗抵抗乳腺癌的放疗抵 抗性， 使其回复对放疗的敏感度。 为放疗抵抗性 乳腺癌的治疗、 预防提供了新的策略， 有利于提 高患者的生存率， 延长患者存活期。 同时， 本发明 在CRCAL‑3机制研究的基础上， 还 提出IGF2BP2抑 制、 UBR5抑制多种治疗策略， 以便提供更多的、 有 效的放疗抵抗乳腺癌治疗方式、 药物， 促进了放 疗抵抗肿瘤治 疗方向的发展。 权利要求书1页 说明书11页 序列表1页 附图14页 CN 114832110 A 2022.08.02 CN 114832110 A 1.长链非编码RNA  CRCAL‑3抑制剂在制备预防和/或治疗放疗抵抗乳腺癌的产品中的 应用。 2.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 预防和/或治疗放疗抵抗乳腺癌的产品包 括抑制放疗抵抗乳腺癌细胞增殖、 抑制放疗抵抗乳腺癌细胞克隆形成和/或增强乳腺癌放 疗敏感性的产品。 3.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 长链非编码RNA  CRCAL‑3抑制剂包括敲低 CRCAL‑3表达的L NA和/或siRNA。 4.根据权利要求3所述的应用， 其特征在于， 敲低CRCAL ‑3表达的LNA包括以下核苷酸序 列： 5’ ‑T*A*C*T*G*G*T*T*G* C*A*G*G*A*T*T ‑3’。 5.根据权利要求1～4任一项所述的应用， 其特征在于， 乳腺癌包括三阴性乳腺癌和/或 ER阳性乳腺癌。 6.IGF2BP2抑制剂和/或UBR5抑制剂在制备预防和/或治疗放疗抵抗性乳腺癌的产品中 的应用。 7.根据权利要求6所述的应用， 其特征在于， 预防和/或治疗放疗抵抗性乳腺癌的产品 包括增强乳腺癌放疗敏感性的产品。 8.长链非编码RNA  CRCAL‑3抑制剂和/或IGF2BP2抑制剂在制备抑制IGF2BP2结合UBR5   mRNA的产品， 和/或， 调节UBR5  mRNA水平和/或UBR5蛋白水平的产品中的用途。 9.一种预防和/或治疗放疗抵抗性乳腺癌的产品， 其特征在于， 包括长链非编码RNA   CRCAL‑3抑制剂、 IGF2BP2抑制剂和/或UBR5抑制剂。 10.根据权利要求9所述的预防和/或治疗放疗抵抗性乳腺癌的产品， 其特征在于， 为预 防和/或治疗放疗抵抗性乳腺癌的药物和/或组合物； 和/或， 长链非编码RNA  CRCAL‑3抑制 剂包括siRNA抑制 剂、 LNA抑制剂； IGF2BP2抑制剂包括siRNA抑制剂； UBR5抑制剂包括siRNA 抑制剂。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114832110 A 2长链非编码RNA  CRCAL‑3抑制剂在制备治疗放疗抵抗乳腺癌 的产品中的用途 技术领域 [0001]本发明涉及生物医药技术领域， 更具体地， 涉及 长链非编码RNA  CRCAL‑3抑制剂在 制备治疗放疗抵抗乳腺癌的产品中的用途。 背景技术 [0002]乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。 2021年癌症统计报告显示乳腺癌的发病率高居 各种癌症的首位。 放射治疗是目前乳腺癌 综合治疗不可或缺的部分。 针对早期乳腺癌患者 保乳术后的放射治疗， 目前已成为早期 乳腺癌标准治疗模式， 并在临床上得到广泛应用， 这 种治疗方式能最大程度地保护乳腺癌患者的器官功 能； 而对于接受乳房全切 术的患者， 只 要有1个以上的腋窝淋巴结转移或者原发肿瘤＞5c m， 术后均推荐进 行胸壁±淋巴结引流区 的放疗， 研究表明术后放疗可以显著改善患者的无病生存及总生存情况。 然而， 尽管放射治 疗能够提高乳腺癌的局部控制率， 但放疗后局部区域的复发仍然不可避免。 对于乳腺癌患 者放疗后仍然出现局部或区域复发的现象， 提示放疗抵抗现象的存在。 解决好放疗抵抗的 问题是提高乳腺癌局部控制率和总生存率的重要前提。 然而， 由于针对放疗抵抗性乳腺癌 的研究相对缺乏， 其具体作用机制并不明确。 这导致当乳腺癌患者出现放疗抵抗性时， 缺乏 行之有效的治疗手段。 因此， 现有技术亟需一种对放疗抵抗性乳腺癌行之有效的预防/治疗 方式、 药物。 发明内容 [0003]本发明旨在克服上述现有技术的至少一种不足， 提供长链非编码RNA  CRCAL‑3抑 制剂在制备治疗放疗抵抗乳腺癌的产品中的用途， 用于解决目前放疗抵抗性乳腺癌缺乏有 效预防、 治疗手段的问题。 [0004]本发明的一个目的在于提供长链非编码RNA  CRCAL‑3抑制剂在制备预防和/或治 疗放疗抵抗乳 腺癌的产品中的应用。 在本发 明的一个以上实施例中， 能采用LNA ‑CRCAL‑3以 及siRNA敲低长链非编码RNACRCAL ‑3。 进一步地， 敲低CRCAL后， 通过MTS细胞增殖检测、 平板 克隆形成实验验证了长链非编码RNACRCAL ‑3抑制剂对放疗抵抗性乳腺癌细胞的增殖和克 隆能力均具有显著的减弱作用。 表明了长链非编码RNACRCA L‑3抑制剂在放疗抵抗性乳 腺癌 的预防和/或治疗的产品中的应用。 同时， 在本发明一个以上实施例中， 通过动物实验证实 LNA‑CRCAL‑3敲低CRCAL ‑3的表达后， 小鼠移植瘤的重量和体积均较对照组显著下降， 证明 放疗抵抗性乳 腺癌细胞的增殖明显减弱， 小鼠肿瘤细胞对放疗的敏感性增强。 因此， CRCA L‑ 3抑制剂能逆转放疗抵抗乳腺癌细胞的放疗抵抗性， 回复其放疗敏感度， 提高放疗效果， 基 于CRCAL‑3抑制剂或包含其的产品， 有利于提高患者的放疗效果， 延 长患者生存期 。 同理， 通 过CRCAL‑3抑制剂提前施加， 能起到预防乳腺癌放疗抵抗性的作用， 即CRCAL ‑3抑制剂还能 应用于预防放疗抵抗乳腺癌的产品中。 进一步地， 长链非编码RNA  CRCAL‑3核苷酸序列如 SEQ ID NO.1所示。 具体地， 核苷酸序列如 下所示： 5 ’ ‑gtttacctaatcaagcctgggcaatggcggg说　明　书 1/11 页 3 CN 114832110 A 3