(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 20221071815 0.0 (22)申请日 2022.06.23 (71)申请人 华北理工大 学 地址 063210 河北省唐山市曹妃甸区唐山 湾生态城渤海大道 21号 (72)发明人 尚宏周　杨梦然　来士胜　孙晓然　 乔宁　张学丽　 (51)Int.Cl. A61K 47/69(2017.01) A61K 31/352(2006.01) A61P 39/06(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 31/12(2006.01) A61P 3/10(2006.01) A61P 9/12(2006.01)A61P 37/02(2006.01) (54)发明名称 还原响应性 槲皮素药物缓释载体制备方法 (57)摘要 本发明公开一种还原响应性槲皮素药物缓 释载体制备方法， 使用硅烷偶联剂 对中空介孔硅 进行功能化改性， 以及利用巯基 ‑二硫键的交换 反应将β ‑CD‑SH修饰在中空介孔硅表面， 制备具 有还原响应性的药物载体HMSN ‑ss‑CD， 该载体对 对槲皮素 （QUE） 具备优良的吸附能力和释放性 能， 为制备相关药物提供依据。 权利要求书1页 说明书5页 附图6页 CN 115068628 A 2022.09.20 CN 115068628 A 1.还原响应性槲皮素药物缓释载体制备方法， 使用硅烷偶联剂对中空介孔硅进行功能 化改性， 以及利用巯基 ‑二硫键的交换反应将β ‑CD‑SH修饰在中空介孔硅表面， 制备具有还 原响应性的药物载体HMSN ‑ss‑CD， 其特征在于： 按比例制备一份HMSN ‑ss‑CD， 准确称量0.50   g的中空介孔硅， 将其分散于30  mL无水甲苯中， 再向其中滴加3  mL 3‑巯基丙基三甲氧基硅 烷MPTMS， 氮气氛 围中80 ℃下反应12  h， 分离洗涤， 50  ℃条件下干燥即可得到巯基化修饰 的中空介孔硅HMSN ‑SH； 将0.30  g上述样品加入到30  mL甲醇溶液中， 随后加入0.10  g 2, 2'‑二吡啶基二硫醚， 25  ℃下反应24  h， 离心洗涤， 干燥得到材料HMSN ‑py； 然后将HMSN ‑py 和β‑CD‑SH分散于N,N ‑二甲基甲酰胺DMF中， 30  ℃下反应24  h， 之后离心洗涤干燥， 得到载 体HMSN‑ss‑CD。 2.根据权利要求1所述的还原响应性槲皮素药物缓释载体制备方法， 其特征在于， 所述 中空介孔硅HMSN的制备方法为， 按比例将30  mL蒸馏水、 214  mL无水乙醇和5  mL 氨水加入 烧瓶中， 缓慢滴加5  mL硅酸四乙酯 （TEOS） ， 室温下搅拌2  h， 随后离心、 洗涤以及干燥， 得到 实心SiO2； 将上述0.30  g样品溶于60  mL蒸馏水中超声分散30  min， 之后将0.45  g 十六烷 基三甲基溴化铵CTAB溶于90  mL无水乙醇、 1.65  mL氨水和90  mL蒸馏水中， 随后加入上述超 声的二氧化硅溶液继续反应0.5  h， 随后准确吸取0.75  mL 正硅酸乙酯， 缓慢加入 上述反应 中， 持续搅拌6  h； 之后离心洗涤， 将沉淀重新分散于蒸馏水中， 加入0.64  g 无水碳酸钠 Na2CO3， 50 ℃下磁力搅拌反应10  h， 之后离心 收集沉淀物； 将浓盐酸和甲醇与上述样品混 合， 80 ℃下冷凝回流12  h， 之后离心洗涤， 干燥。 3.根据权利要求1所述的还原响应性槲皮素药物缓释载体制备方法， 其特征在于， 所述 HMSN‑py用量为0.10 g、 β‑CD‑SH用量为0.07 g。 4.根据权利要求1所述的还原响应性槲皮素药物缓释载体制备方法， 其特征在于， 载体 对槲皮素的吸附量 通过改变药物浓度和温度控制。 5.根据权利要求4所述的还原响应性槲皮素药物缓释载体制备方法， 其特征在于， 所述 槲皮素药物浓度为140  mg/L， 吸附温度为3 0 ℃。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115068628 A 2还原响应性槲皮素药物缓释载体制备方 法 技术领域 [0001]本发明涉及 化学药物合成领域， 特别涉及 一种还原响应性槲皮素药物缓释 载体制 备方法。 背景技术 [0002]众所周知， 肿瘤患病部位的生理环境与正常组织之间存在差异， 如肿瘤部位以及 炎症组织的温度比正常部位稍高一些、 患病部位的pH值偏低、 肿瘤细胞中谷胱甘肽 （GS H） 的 含量胞外的100~1000倍和肿 瘤细胞会分泌过量的酶等等。 正是由于这种差异性的存在， 为 后续设计环境响应行载体提供思路。 根据现有研究， 无机纳米粒子中空介孔硅由于具有较 大空腔结构， 在后期可以负载更多抗癌药物， 并且还有着尺寸可调， 表面易于修饰等优点， 为后续制备环境响应型载体提供了基体。 这种环 境响应型药物缓释载体会针对不同的的刺 激使载体材料结构受到破坏， 从而使药物在患病部位得到释放， 进而有效减少 了抗癌药物 在运输过程中的泄露， 这种载药系统不仅能够显著提高药物的利用率， 同时也能够有效降 低药物对人体的毒副作用。 [0003]槲皮素 （QUE） 又称2 ‑(3,4‑二羟基苯基) ‑3,5,7‑三羟基‑4H‑色烯‑4‑酮， 是一种多 羟基黄酮 类化合物， 普遍存在于自然环境下。 通过研究槲皮素的药用原理发现， 它不但具有 抗氧化作用， 还具备抗癌、 抗炎、 抗病毒、 降血糖、 降血压和免疫调节等功能， 具有较大的研 究前景。 发明内容 [0004]发明目的： 设计 针对槲皮素的环境响应型 药物载体， 实现药物的准确释放。 [0005]本发明采用以下的技术方案： 还原响应性槲皮素药物缓释载体制 备方法， 使用硅 烷偶联剂对中空介孔硅进行功能化改性， 以及利用巯基 ‑二硫键的交换反应将β ‑CD‑SH修饰 在中空介孔硅表面， 制备具有还原响应性的药物载体HMSN ‑ss‑CD， 按比例制备一份HMSN ‑ ss‑CD， 准确称量0.50  g的中空介孔硅， 将其分散于30  mL无水甲苯中， 再向其中滴加3  mL  3‑巯基丙基三甲氧基硅烷MPTMS， 氮气氛 围中80 ℃下反应12  h， 分离洗涤， 50  ℃条件下干 燥即可得到巯基化修饰的中空介孔硅HMSN ‑SH； 将0.30  g上述样品加入到30  mL甲醇溶液 中， 随后加入0.10  g 2,2'‑二吡啶基二硫醚， 25  ℃下反应24  h， 离心洗涤， 干燥得到材料 HMSN‑py； 然后将HMSN ‑py和β‑CD‑SH分散于N,N ‑二甲基甲酰胺DMF中， 30  ℃下反应24  h， 之 后离心洗涤干燥， 得到载体H MSN‑ss‑CD。 [0006]进一步的所述中空介孔硅HMSN的制备方法为， 按比例将30  mL蒸馏水、 214  mL无水 乙醇和5 mL 氨水加入烧瓶中， 缓慢滴加5  mL硅酸四乙酯 （TEOS） ， 室温下搅拌2  h， 随后离 心、 洗涤以及干燥， 得到实心SiO2； 将上述0.30  g样品溶于60  mL蒸馏水中超声分散30  min， 之后将0.45  g 十六烷基三甲基溴化铵 （CTAB） 溶于9 0 mL无水乙醇、 1.65  mL氨水和90  mL蒸 馏水中， 随后加入 上述超声的二氧化硅溶液继续反应0.5  h， 随后准确吸取0.75  mL 正硅酸 乙酯， 缓慢加入上述反应中， 持续搅拌6  h； 之后离心洗涤， 将沉淀重新分散于蒸馏水中， 加说　明　书 1/5 页 3 CN 115068628 A 3