(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 20221071852 2.X (22)申请日 2022.06.23 (66)本国优先权数据 202110715768.7 2021.0 6.24 CN (71)申请人 江苏恒瑞医药股份有限公司 地址 222047 江苏省连云港市经济技 术开 发区昆仑山路7号 申请人 上海盛迪医药有限公司 (72)发明人 傅强　林侃　张敬杨　廖成　 (51)Int.Cl. A61K 31/5025(2006.01) A61K 31/4545(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种EZH2抑制剂与BTK抑制剂在制备治疗弥 漫性大B细胞淋巴瘤的药物中的用途 (57)摘要 本公开提供一种EZH2抑制剂与BTK抑制剂在 制备治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的药物中的用 途。 具体而言， 本公开提供一种EZH2抑制剂与BTK 抑制剂联合在制备治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤 (DLBCL)的药物中的用途， 所述EZH2抑制剂为式 (I)所示的化合物或其药学上可接受的盐， 所述 BTK抑制剂为式(II)所示的化合物或其药学上可 接受的盐。 权利要求书1页 说明书7页 附图2页 CN 115518070 A 2022.12.27 CN 115518070 A 1.一种EZH2抑制剂与BTK抑制剂联合在制备治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的药物中的用 途， 所述的弥漫性大B细胞淋巴瘤是激活的B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤， 所述EZH2抑制剂 为式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐， 所述B TK抑制剂为式(II)所示的化合物或其 药学上可接受的盐， 2.根据权利 要求1所述的用途， 所述EZH2抑制剂的给药剂量选自1 ‑1600mg， 给药频次为 一日一次或一日二次。 3.根据权利要求2所述 的用途， 所述EZH2抑制剂的给药剂量选自150mg、 200mg、 250mg、 300mg、 350mg、 400mg或450mg， 给药频次为一日一次或一日二次。 4.根据权利要求1所述的用途， 所述BTK抑制剂的给药剂量选自1 ‑1000mg， 给药频次选 自一日一次、 一日二次、 二日一次、 三日一次或一周一次。 5.根据权利要求4所述的用途， 所述BTK抑制剂的给药剂量选自25mg、 35mg、 50mg或 100mg， 给药频次为一天一次或一天二次。 6.一种包含权利要求1至5任一项所述的EZH2抑制剂和BTK抑制剂的药物组合物， 进一 步含有一种或多种可 药用的赋 型剂。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115518070 A 2一种EZH2抑制剂与BTK抑制剂在制备治疗弥漫性大B细胞淋巴 瘤的药物中的用途 技术领域 [0001]本公开属于药学领域， 提供了一种EZH2抑制剂与BTK抑制剂在制备治疗弥漫性大B 细胞淋巴瘤的药物中的用途。 背景技术 [0002]EZH2基因编码的组蛋白甲基转移酶是多梳蛋白抑制性复合体2(PRC2)的催化组 分， 介导对组蛋白H3K27me3的甲基化修饰以及邻近基因的转录沉默。 与正常组织相比， EZH2 水平在癌组织异常升高。 在一些癌症类型比如滤泡淋巴瘤中， EZH2基因常发生突变， 导致其 催化酶活性的增强， 从而抑制特定基因如IRF4等的转录从而抑制癌细胞的分化并转向增 殖。 此外在上皮样肉瘤中， INI1基因常发生缺失导致PRC2复合物失去抑制， 促进了PRC2的酶 催化活性。 目前EZH2抑制剂Tazemetostat已获批用于治疗滤泡淋巴瘤以及上皮样肉瘤， 并 在其它淋巴瘤以及实体瘤中进行临床研究。 WO2017084494A中提供了一种EZH2抑制剂， 结构 如下所示 [0003] [0004]BTK是B淋巴细胞特异性受体BC R活化后激活的关键信号， 通过活化B CL等抗凋亡信 号来促进B淋巴细胞存活， 并活化NF ‑kb等转录信号来促进多种免疫因子的产生。 在B细胞淋 巴瘤中， 由于BCR信号通路上的CD79b、 SYK等基因发生过表达及突变， 导致BTK信号发生 持续 活化， 从而维持B淋巴瘤细胞的增殖。 目前多种BTK抑制剂如Ibrutinib已获批用于治疗B细 胞淋巴瘤， 包括滤泡淋巴瘤、 M CL/MZL等。 [0005]WO2016007185涉及一种式(I)化合物， 即(R) ‑4‑氨基‑1‑(1‑(丁‑2‑炔酰基)吡咯 烷‑3‑基)‑3‑(4‑(2,6‑二氟苯氧基)苯基) ‑1,6‑二氢‑7H‑吡咯并[2,3 ‑d]哒嗪‑7‑酮， 该化合 物为新型BTK激酶抑制剂， 在激酶选择性， 临床疗效或适应症， 及安全性等方面均有 所改善， 其结构如下 所示： [0006] 说　明　书 1/7 页 3 CN 115518070 A 3