(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 20221073132 2.8 (22)申请日 2022.06.24 (71)申请人 澳门大学 地址 中国澳门氹仔大 学大马路 (72)发明人 陈修平　葛伟　侯莹　 (74)专利代理 机构 北京超凡宏宇专利代理事务 所(特殊普通 合伙) 11463 专利代理师 覃蛟 (51)Int.Cl. A61K 31/58(2006.01) A61K 45/06(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 隐丹参酮类物质及其联用组合物的应用 (57)摘要 本发明公开了隐丹参酮类物质(例如隐丹参 酮)在制备NQ O1高表达恶 性肿瘤化疗增敏药物中 的应用； 以及隐丹参酮类物质(例如隐丹参酮)和 NQO1激活药物联用在制备NQO1高表达肿瘤的治 疗和/或预防药物、 耐药逆转药物和/或预后防复 发的药物中的应用。 将隐丹参酮类物质(例如隐 丹参酮)和NQO1激活药物联用时， 隐丹参酮可明 显增加NQO1高表达恶性肿瘤细胞对NQO1激活药 物的敏感性， 提高NQ O1激活药物对恶性肿瘤细胞 的杀伤作用， 呈现Coalism、 增效和协同效果， 从 而明显降低NQO1激活药物 的使用剂量。 因此， 隐 丹参酮类物质在治疗NQO1高表达恶性肿瘤和解 决其耐药问题方面具有重要的应用意义和广泛 的开发前 景。 权利要求书2页 说明书12页 附图8页 CN 115054608 A 2022.09.16 CN 115054608 A 1.隐丹参酮类物质在制备NQO1高表达恶性肿瘤化疗增敏药物中的应用， 所述隐丹参酮 类物质包括隐丹参酮、 其可药用的盐或酯、 其衍生物以及其衍生物在药学上可接受的盐中 的至少一种； 优选地， 所述隐丹参酮类物质为隐丹参酮。 2.隐丹参酮类物质和NQO1激活药物组成的联用组合物在制备NQO1高表达恶性肿瘤的 治疗和/或预防药物中的应用， 所述隐丹参酮类物质包括隐丹参酮、 其可药用的盐或酯、 其 衍生物以及其 衍生物在药 学上可接受的盐中的至少一种； 优选地， 所述隐丹参酮类物质为隐丹参酮。 3.含有隐丹参酮类物质和NQO1激活药物的联用组合物在制备NQO1高表达恶性肿瘤耐 药逆转药物和/或预后防复发的药物中的应用， 所述隐丹参酮 类物质包括隐丹参酮、 其可药 用的盐或酯、 其 衍生物以及其 衍生物在药 学上可接受的盐中的至少一种； 优选地， 所述隐丹参酮类物质为隐丹参酮。 4.含有隐丹参酮类物质和NQO1激活药物的联用组合物在制备以下任一功能的药物中 的应用： (1)降低细胞活力； (2)降低细胞内ATP含量； (3)增加LDH的释放； (4)增加PI染色细胞 数； (5)诱 导肿瘤细胞死亡； (6)抑制肿瘤的生长； (7)降低肿瘤 细胞中NAD+和/或NADH水平； 所述隐丹参酮类物质包括 隐丹参酮、 其可药用的盐或酯、 其衍生物以及其衍生物在药 学上可接受的盐中的至少一种； 优选地， 所述隐丹参酮类物质为隐丹参酮。 5.根据权利要求2～4中任一项所述的应用， 其特征在于， 所述NQO1激活药物为激活 NQO1活性的药物， 所述 NQO1激活药物为激活剂或底 物； 优选地， 所述NQO1激活药物包括以下物质或其可药用的盐或酯、 其衍生物、 其衍生物在 药学上可接受的盐、 其溶剂化物中的至少一种： β‑拉帕醌、 BBI608、 deoxynyboquinone(DNQ)、 Isobutyl ‑deoxynyboquinone(IB ‑DNQ)、 2,3‑二甲氧基 ‑1,4‑萘醌(DMNQ)、 2 ‑methoxy‑1,4‑naphtoquinone(MNQ)、 甲萘醌、 丹参二 醇A (TSA)、 丹参二醇B(TSB)、 丹参二醇C(TSC)、 白花丹醌、 异白花丹醌、 6,7 ‑Difluoro ‑9‑oxo‑ 9H‑indeno[1,2 ‑b]pyrazine‑2,3‑dicarbonitrile、 6 ‑Fluoro‑9‑oxo‑9H‑indeno[1,2 ‑b] pyrazine ‑2,3‑dicarbonitrile、 6,7 ‑Dimethoxy ‑9‑oxo‑9H‑indeno[1,2 ‑b]pyrazine ‑2,3‑ dicarbonitrile、 2 ‑Substituted  3,7,8‑trimethylnaphtho[1,2 ‑b]furan‑4,5‑diones、 百 里醌、 2‑((4‑benzylpiperazin ‑1‑yl)methyl)naphtho[2,1 ‑d]oxazole ‑4,5‑dione、 托可 醌、 2‑(((4‑Fluorophenyl)amino)methyl) ‑3‑methylnaphtho[1,2 ‑b]furan‑4,5‑dione (YK‑01)、 莎草醌、 2 ‑甲氧基‑6‑乙酰基‑7‑甲基胡桃酮(MAM)、 ent ‑14α‑O‑[(5‑methoxy‑1‑ methyl‑4,7‑dioxo‑4,7‑dihydro‑1H‑indol)‑3‑methoxyacyl) ‑butyryl]}‑1,7‑epoxy‑6, 7,15‑trioxo‑6,20‑epoxy‑6,7‑seco‑16‑kaurene、 3,7,8 ‑Trimethylnaphtho[1,2 ‑b] furan‑4,5‑dione、 9,10 ‑phenanthrenequinone、 KP372 ‑1、 Dunnione、 Lavendamycin、 Deoxykalafungin、 Quinoclamine、 链黑菌素、 (E) ‑3‑(Pyridin ‑3‑yl)‑N‑(4‑(((1,6,6 ‑ trimethyl ‑10,11‑dioxo‑6,7,8,9,10,11 ‑hexahydro ‑phenanthro[1,2 ‑b]furan‑2‑yl) methyl)amino)phenethyl)acrylamide、 Pronqodine  A、 17‑DMAG、 6‑Phenyl‑8H‑benzo[g] quinazolino[4,3 ‑b]quinazolin ‑8‑one、 RH1、 2 ‑Phenyl‑N‑(quinolin ‑2‑yl)quinazolin ‑权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115054608 A 24‑amine、 EO9、 6 ‑chloro‑7‑(4‑chloro‑2‑butynyloxy)‑5,8‑quinolinedione、 6 ‑chloro‑7‑ (3‑phenyl‑2‑propynyloxy) ‑5,8‑quinolinedione、 CB1954、 6,7 ‑di(1‑methyl‑2‑ propynyloxy) ‑5,8‑quinolinedione、 6,7 ‑di(3‑ethynylphenyloxy) ‑5,8‑ quinolinedione、 6,7 ‑di(4‑benzoiloxy ‑2‑butynyloxy) ‑5,8‑quinolinedione、 6,7 ‑di(4‑ cinnamoyloxy ‑2‑butynyloxy) ‑5,8‑quinolinedione、 6 ‑((4‑(4‑Methylpiperazin ‑1‑yl) phenyl)amino)quinoline ‑5,8‑dione、 (E) ‑Methyl 3‑(3‑(((5,8‑dioxo‑5,8‑ dihydroquinolin ‑6‑yl)amino)methyl)phenyl)acrylate、 7 ‑((4‑(4‑Methylpiperazin ‑1‑ yl)phenyl)amino)quinoline ‑5,8‑dione、 7 ‑((2‑(1H‑Indol‑3‑yl)ethyl)amino) quinoline‑5,8‑dione； 优选地， 所述NQO1激活药物包括以下物质或其可药用的盐或酯、 其衍生物、 其衍生物在 药学上可接受的盐、 其溶剂化物中的至少一种： β‑拉帕醌、 BBI608、 DNQ、 IB ‑DNQ、 DMNQ、 MNQ、 TSA、 TSB、 TSC、 MAM、 KP372 ‑1、 Dunnione、 Lavendamyci n、 链黑菌素； 更优选地， 所述 NQO1激活药物包括β ‑拉帕醌和B BI608中的至少一种。 6.隐丹参酮类物质 在增敏和/或杀死NQO1高表达恶性肿瘤细胞的分析试剂、 生化试剂 或检测试剂中的应用， 所述隐丹参酮类物质包括隐丹参酮、 其可药用的盐或酯、 其衍生物以 及其衍生物在药 学上可接受的盐中的至少一种； 优选地， 所述隐丹参酮类物质为隐丹参酮。 7.根据权利 要求1～3、 5～6任一项所述的应用， 其特征在于， 所述NQO1高表达恶性肿瘤 选自非小细胞肺癌、 乳腺癌、 胰腺癌、 肝癌、 结直肠癌、 前列腺癌、 宫颈癌、 卵巢癌、 恶性黑色 素瘤和白血病中的任意 一种； 优选地， 所述NQO1高表达恶性肿瘤选自非小细胞肺癌、 胰腺癌、 乳腺癌、 肝癌、 结直肠 癌、 宫颈癌和前列腺癌中的任意 一种； 更优选地， 所述NQO1高表达恶性肿瘤选自非小细胞肺癌、 乳腺癌、 胰腺癌和前列腺癌中 的任意一种。 8.一种抗NQO1高表达恶性肿瘤的产品， 其特征在于， 其包括隐丹参酮类物质和NQO1激 活药物， 所述隐丹参酮 类物质包括隐丹参酮、 其可药用的盐或酯、