(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211211016.8 (22)申请日 2022.09.30 (71)申请人 苏州大学 地址 215137 江苏省苏州市相城区济学路8 号 (72)发明人 刘艳丽　许琼明　吕荔娟　王可昕　 (74)专利代理 机构 苏州创元专利商标事务所有 限公司 3210 3 专利代理师 孙周强　陶海锋 (51)Int.Cl. C07J 63/00(2006.01) A61K 31/56(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 39/06(2006.01) A61K 33/24(2019.01)A61P 1/00(2006.01) A61P 39/02(2006.01) A61P 13/12(2006.01) (54)发明名称 一种五环三萜皂苷衍生物及制备方法与应 用 (57)摘要 本发明公开了一种五环三萜皂苷衍生物及 制备方法与应用， 以化合物A3为原料， 针对C ‑28 的羧基利用酯化反应或酰胺化反应制备衍生物， 以其为活性成分制备具有抗炎、 抗氧化和抗凋亡 作用的药物。 本发明首次公开的五环 三萜皂苷衍 生物对巨噬细胞未显示出明显的细胞毒性， 能够 增加NF‑κB信号通路中IκB蛋白水平， 并且与现 有阳性药相比， IκB蛋白水平明显增加（ p< 0.05） ， IL ‑6和TNF‑α的释放显著减少， 这些结果 提示本发明的衍生物有更好的抗炎活性； 而且可 以缓解小鼠结肠炎症状。 进一步的， 顺铂肾毒性 的主要特点是引起肾细胞损伤和凋亡， 而本发明 衍生物具有拮抗顺铂的细胞毒性作用， 能够明显 抑制顺铂引起的肾细胞内活性氧 （ROS） 释放。 权利要求书1页 说明书14页 附图11页 CN 115477681 A 2022.12.16 CN 115477681 A 1.一种五环三萜皂苷衍 生物， 具有如下化学 结构通式： R1为羟基、 卤素、 C1‑8烷氧基或者 ‑O‑T， 其中T为单糖或者双糖； R2为烷基、 卤代烷基或者 含氧取代烷基； R3为氧、 羟基或氢； R4为‑NHRa、‑N(Ra)2、‑ORb， 其中Ra为氢、 烷基、 芳基 ‑C1‑6烷 基、 羟基‑C1‑6烷基、 氨基 ‑C1‑6烷基、 芳杂环、 氨基酸或氨基酸酯， Rb为烷基、 芳基 ‑C1‑6烷基、 羟 基‑C1‑6烷基、 氨基 ‑C1‑6烷基、 环烷基、 芳杂环、 烷基酯、 氨基酸或氨基酸酯。 2.根据权利要求1所述五环三萜皂苷衍 生物， 其特 征在于， 单糖为C4‑7单糖。 3.根据权利要求2所述五环三萜皂苷衍生物， 其特征在于， 单糖包括葡萄糖、 阿拉伯糖、 鼠李糖、 半乳糖或木糖或乙酰化形式； 双糖包括α ‑L‑吡喃鼠李糖基 ‑(1→2)‑α‑L‑吡喃阿拉 伯糖基或乙酰 化形式。 4.根据权利要求1所述五环三萜皂苷衍生物， 其特征在于， 氨基酸包括甘氨酸、 氨基丁 酸、 氨基己酸、 苯丙氨酸、 丙氨酸、 半胱氨酸、 亮氨酸 或丝氨酸； 氨基酸酯包括甘氨 酸乙酯、 氨 基丁酸乙酯、 氨基己酸甲酯、 苯丙氨酸乙酯、 丙氨酸乙酯、 半胱氨 酸乙酯、 亮氨 酸乙酯或丝氨 酸乙酯。 5.权利要求1所述五环三萜皂苷衍生物的制备方法， 其特征在于， 以化合物A3为原料， 采用酯化或酰胺化反应制备 所述五环三萜皂苷衍 生物。 6.一种药物组合物， 以权利要求1所述五环三萜皂苷衍 生物为活性成分。 7.权利要求1所述五环三萜皂苷衍生物或者权利要求6所述药物组合物在制备抗炎作 用药物、 抗氧化药物、 抗凋亡 药物中的应用。 8.权利要求1所述五环三萜皂苷衍生物或者权利要求6所述药物组合物在制备治疗炎 症性肠病的药物中的应用。 9.权利要求1所述五环三萜皂苷衍生物或者权利要求6所述药物组合物在制备缓解顺 铂肾毒性药物中的应用。 10.根据权利要求7、 权利要求8或者权利要求9所述的应用， 其特征在于， 药物为外用、 口服、 直肠或者肠胃外用药物。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115477681 A 2一种五环三萜皂苷 衍生物及制备方 法与应用 技术领域 [0001]本发明属于化学药物合成技术领域， 涉及一种五环三萜皂苷衍生物及制 备方法， 及该类衍 生物在制备抗炎 （包括炎症性肠病） 药物中的应用。 背景技术 [0002]人类对炎症的探究由来已久， 炎症是一种普遍且多发的疾病。 正常的炎症反应是 机体的一种防御过程， 是免疫系统对有害刺激 （如病毒、 细菌感染、 毒素、 有毒化合物、 组织 损伤） 的一种生物反应。 炎症反应大多与免疫机制相关， 涉及的免疫细胞有巨噬细胞、 B  细 胞、 T 细胞、 NK细胞等， 其中巨噬细胞是启动炎症的关键细胞， 它通过激活机体的免疫系统 参与炎症反应。 当前临床上针对炎症的治疗手段主要是药物治疗， 常见抗炎药物主要分为 甾体类(SAIDs)、 非甾体类(NSAIDs)， 而在这两者中， 非甾体抗炎药又是世界上应用最多的 抗炎药物。 虽然它们具有强大的抗炎、 镇痛和解热活性， 但同时它们也具有很强的毒副作 用。 [0003]炎症性肠病(IBD)是一种肠道慢性炎症性疾病， 临床上包括克罗恩病(CD)和溃疡 性结肠炎(UC)。 主要临床表现为腹痛、 水样腹泻、 便血及体重减轻等， 以及因中性粒细胞和 巨噬细胞的涌入产生大量细胞 因子、 蛋白水解 酶和自由基， 从而导致炎症和溃疡。 研究表明 IBD的发病机制与遗传易 感性、 肠道 微生物群、 生活环 境和免疫异常有关。 目前IBD的临床治 疗药物有： 氨基水杨 酸盐、 皮质类固醇、 免疫调节剂、 单抗等。 但是这些药物对某些患者疗效 较差、 并常引起严重的副作用。 综上所述， 研发新型高抗炎活性低毒副作用的药物刻不容 缓。 发明内容 [0004]现有抗炎药物具有明显 的毒副作用， 有些药物存在半衰期短的缺陷， 为了解决此 问题， 本发 明公开了一种五环 三萜皂苷衍生物及制备方法， 及该类衍生物在制备抗炎 （包括 炎症性肠病） 药物中的应用。 [0005]本发明采用如下技 术方案： 一种五环三萜皂苷衍 生物， 具有如下化学 结构通式： R1为氢、 羟基、 卤素、 C1‑8烷氧基或者 ‑O‑T， 其中T为C4‑7单糖， 包括但不限于葡萄糖、 阿拉伯糖、 鼠李糖、 半乳糖或木糖或乙酰化形式； 或T为双糖， 包括但 不限于α‑L‑吡喃鼠李糖说　明　书 1/14 页 3 CN 115477681 A 3