(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211228972.7 (22)申请日 2022.10.08 (71)申请人 南京医科 大学 地址 211166 江苏省南京市江宁区天元东 路818号 (72)发明人 秦亚娟　厉廷有　孙美玲　韩峰　 张权鑫　马钰琛　 (74)专利代理 机构 南京天华专利代理有限责任 公司 32218 专利代理师 竞存　徐冬涛 (51)Int.Cl. C07F 9/09(2006.01) A61P 9/10(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 11/06(2006.01)A61P 9/12(2006.01) A61P 9/00(2006.01) A61P 9/04(2006.01) A61P 25/00(2006.01) A61P 7/02(2006.01) (54)发明名称 一类水溶性冰片磷酸酯前 药及其应用 (57)摘要 一类水溶性冰片磷酸酯前药及其应用， 化合 物符合下述结构通式： 其中， R1、 R2为氢离子、 钠离子、 钾 离子、 甲胺正离 子、 乙胺正离子、 二乙胺正离子、 三乙胺正离子、 三乙醇胺 正离子、 环己胺正离子、 环戊胺正离子、 吗啉正离子、 氨 基酸正离子等能与磷酸成盐的无 机或有机正离子。 本发明的化合物具有神经保护 作用。 权利要求书1页 说明书5页 附图3页 CN 115536690 A 2022.12.30 CN 115536690 A 1.冰片磷酸酯， 其特 征在于， 所述冰片磷酸酯结构式如式1所示： 其中， R1、 R2各自独立的为药 学上可接受的无机 碱或有机 碱正离子。 2.根据权利要求1所述的冰片磷酸酯， 其特征在于， 所述药学上可接受的无机碱或有机 碱正离子选自氢离子、 钠离子、 钾离子、 甲胺正离子、 乙胺正离子、 二乙胺正离子、 三乙胺正 离子、 三乙醇胺正离 子、 环己胺正离 子、 环戊胺正离 子、 吗啉正离 子、 氨基酸 正离子。 3.权利要求1所述冰片磷酸酯及其在药学上可接受 的盐作为单药或复方成分之一在制 备预防和/或治疗抗脑 卒中、 镇痛、 哮喘、 高血压、 心肌肥厚、 心梗、 心衰、 抗血小板、 动脉粥样 硬化药物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115536690 A 2一类水溶性冰片磷酸酯前 药及其应用 技术领域 [0001]本发明属于制药领域， 提供一类冰片磷酸酯， 该类化合物是冰片的前药， 水溶性良 好， 能很好解决冰片难溶于水、 制剂困难的问题。 在脑卒中的动物模型中， 冰片磷酸酯体现 良好的神经保护作用。 背景技术 [0002]冰片又称龙脑、 2 ‑莰醇、 右莰醇等， 可从菊科植物艾纳香或樟科植物龙脑樟枝叶中 提取得到。 冰片是传统中药， 具有开窍醒脑、 清热止痛等功效， 用于热病神昏、 惊厥、 中风祛 痰、 喉痹齿痛等治疗。 现代药理学研究发现， 冰片具有广泛的药理学作用， 在许多疾病中具 有潜在的治疗价值。 例如， 低浓度冰片具有抑菌作用， 在高浓度时具有杀菌作用； 在缺血再 灌注的模 型中， 冰片具有神经保护作用， 可降低梗死面积， 显著改善大鼠的神经行为学评分 (Biomed Pharmacother,2018,102,874 ‑883； J Pharm Pharmacol,2021,73,272 ‑280； Front   Pharmacol,2021,12:606682； J  Pharm Pharmacol,2022,74(2):236 ‑249； Int  J  Nanomedicine,2020,15:5977 ‑5989)。 冰片在中药配伍中常用作佐药， 现代药理学研究发 现， 冰片可增加血管内皮NO的含量和脑内组胺的水平， 改变脑血管超微结构， 从而增加血脑 屏障的通透性， 另外， 冰片还 具有外排蛋白(P ‑gp)抑制作用， 增加药物在脑中的吸收和分布 (Oxid Med Cell Longev,2019,2019:2936737； AAPS  PharmSciTech,2021,22(4):145)。 冰 片可抑制 炎症因子的分泌具有镇痛抗炎作用。 冰片具有抗血栓和 抗血小板活性， 在有些模 型中， 其抗血栓作用和阿司匹林相当； 冰片 可通过减少CD4+T细胞浸润来减轻小鼠哮喘(Int   Immunopharmacol,2021,90,107223)。 冰片可减少氧化低密度脂蛋白(ox ‑LDL)在细胞中的 吸收和沉积， 促进巨噬细胞的极化， 在动脉粥样 硬化疾病中具有潜在的治疗价值。 冰片可通 过抗缺氧、 抗自由基损伤、 抑制炎症反应、 改善能量代谢等机制， 改善心肌梗死模型大鼠的 心肌损伤。 另外， 冰片在高血压、 心肌肥厚等方面都有潜在的治疗价值( Pharmacol  Res, 2021,169:10 5627)。 [0003]2020年7月， 先声公司依达拉奉右莰醇注射用浓溶液 “先必新”获批上市， 肯定了冰 片在脑卒中治疗中的应用(Stroke,2021； 52:772 –780)。 冰片在脑卒中模 型中可以抑制肿瘤 坏死因子 ‑α(TNF‑α )、 诱导型一氧化氮 合酶(iNOS)、 白细胞介素 ‑1β 和环氧合 酶‑2的表达， 具 有抑制炎症的神经保护作用。 冰片本身在脑卒中模型中具有神经保护作用， 和依达拉奉合 用具有协同的神经保护作用(J  Biomed Res,2017,31(4):306 ‑314； Eur J Pharmacol, 2014,740:522 –531)。 基于冰片单用具有神经保护的抗脑卒中作用， 冰片注射液SPT ‑07A已 完成一期临床实验(Eur  J Clin Pharmaco l,2020,76:785 –793)。 [0004]冰片在乙醇、 氯仿、 汽油或乙醚中易溶， 在水中几乎不溶。 因此， 冰片在药物中的应 用存在制剂方面的困难。 先声的 “先必新”注射液是依达拉奉和冰片的浓溶液， 它必须添加 多种辅料， 导致病人注射时顺应性不佳。 为解决剂型问题， 先声公司目前在开 发依达拉奉和 冰片的舌下片(Eur  J Pharmaco l.2021,910:1745 07)。 [0005]鉴于冰片在疾病治疗和药物开发中潜在的价值， 本发明提供一类水溶性冰片前说　明　书 1/5 页 3 CN 115536690 A 3