(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211019704.4 (22)申请日 2022.08.24 (71)申请人 广西医科 大学附属肿瘤医院 地址 530021 广西壮 族自治区南宁市河堤 路71号 (72)发明人 王夺　刘军杰　张坤　罗涛　 (74)专利代理 机构 北京鑫瑞森知识产权代理有 限公司 1 1961 专利代理师 代芳 (51)Int.Cl. A61K 45/06(2006.01) A61K 9/51(2006.01) A61K 41/00(2020.01) A61K 47/04(2006.01) A61K 47/42(2017.01)A61K 47/24(2006.01) A61P 15/14(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种共载吲哚菁绿和抑制剂的仿生纳米药 物及其制备方法 (57)摘要 本发明提供了一种共载吲哚菁绿和抑制剂 的仿生纳米药物及其制备方法， 涉及药物合成技 术领域。 本发 明制备的共 载吲哚菁绿和抑制剂的 仿生纳米药物， 包括载体、 吲哚菁绿和抑制剂。 本 发明首先制备FRMON s载体， 然后搭载ICG和PDE5i 建立声动力工程纳米平台， 具有铃铛型结构的载 体使粒子内双散射能够在声动力学过程中产生 大量的活性氧， 丰富的ROS积累可以直接杀死肿 瘤细胞， 释放抗原并激活系统性免疫反应， 同时 共同加载的PDE5i抑制剂 还可以释放N O以促进血 管正常化。 权利要求书2页 说明书5页 附图16页 CN 115350280 A 2022.11.18 CN 115350280 A 1.一种共载吲哚菁绿和抑制剂的仿生纳米药物， 其特 征在于， 包括载体、 吲哚菁绿和抑制剂； 所述载体为FRMONs； 所述抑制剂为磷酸 二酯酶5抑制剂； 所述仿生纳米药物中吲哚菁绿载药率是为4～5％； 磷酸二酯 酶5抑制剂的载药率为7～ 8％； 所述载体的制备 方法包括以下步骤： (1)制备固体二氧化硅纳米 球： 将去离子水、 氨溶液和无水乙醇混合， 然后在30℃下的恒温水浴中以300rpm的搅拌速 度预热30～ 40分钟； 向上述混合溶液中缓慢加入原硅酸四乙酯， 在30℃， 300rpm的搅拌速度 下水解反应45～5 0分钟， 得到固体二氧化硅纳米 球； (2)固体二氧化硅纳米 球包覆处 理： 向步骤(1)制备的固体二氧化硅纳米球中加入TEOS和PDES的混合物， 并在25～30℃下 以450～500rpm的搅拌速度将具有疏水杂化层的纳米球包覆1小时； 然后在25℃下以 12000rpm离心10分钟， 弃掉上清液， 并用去离子水洗涤3次； 之后再次以5000rpm离心5min 后， 弃上清液， 收集纳米沉淀； (3)FRMONs的合成： 将Na2CO3溶解在去离子水中， 制备Na2CO3溶液， 然后将步骤(2)收集的纳米沉淀通过超声 振动重新分散在Na2CO3溶液中； 在60℃， 250rpm的搅拌速度下蚀刻7～10分钟， 然后以 3000rpm离心5分钟得到FRMON， 向FRMON中加入去离子水以重新悬浮FRMON， 以5000rp m离心 洗涤FRMON两次， 保存备用。 2.根据权利要求1所述共载吲哚菁绿和抑制剂的仿生纳米药物， 其特征在于， 步骤(1) 所述去离 子水、 氨溶 液、 无水乙醇和原硅酸四乙酯的体积比为5:1.5～ 2:35～40： 3～5 。 3.根据权利要求1所述共载吲哚菁绿和抑制剂的仿生纳米药物， 其特征在于， 步骤(2) 所述TEOS和P DES的混合物中， TEOS和P DES的体积比为2.5～3:1～1.5 。 4.根据权利要求1所述共载吲哚菁绿和抑制剂的仿生纳米药物， 其特征在于， 步骤(2) 所述TEOS和P DES的混合物与固体二氧化硅纳米 球的体积质量比为3.5～4.5mL： 20～ 25mg。 5.根据权利要求1所述共载吲哚菁绿和抑制剂的仿生纳米药物， 其特征在于， 步骤(3) 所述Na2CO3溶液的浓度为0.0 6～0.07g/mL。 6.根据权利要求1所述共载吲哚菁绿和抑制剂的仿生纳米药物， 其特征在于， 步骤(3) 所述Na2CO3溶液与纳米沉淀的体积质量比为5 0～60mL： 25～3 0mg。 7.根据权利要求1所述共载吲哚菁绿和抑制剂的仿生纳米药物， 其特征在于， 步骤(3) 所述重新悬浮过程中， 去离 子水与FRMON的体积质量比为20～3 0mL： 20～ 25mg。 8.根据权利要求1～7任一所述共载吲哚菁绿和抑制 剂的仿生纳米药物的制备方法， 其 特征在于， 包括以下步骤： S1、 分别制备吲哚菁绿溶液和磷酸二酯酶5抑制剂溶液； 将吲哚菁绿溶液与磷酸二酯酶 5抑制剂按照1～ 2： 1～2的比例混合， 得到混合溶 液； S2、 在500rpm连续搅拌的条件下， 在8h内用微量滴定器将FRMON样品加入到步骤S1的混 合溶液中， 得到FRMON分散体， 在室温下再反应24h， 以5000rpm离心5分钟后， 收集沉淀物 并权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115350280 A 2用无水乙醇洗涤两次， 用去离子水洗涤一次， 得到所述共载吲哚菁绿和抑制剂的仿生纳米 药物； 所述无 水乙醇及去离 子水与沉淀的体积质量比为25mL： 10～15mL： 5mg； S3、 将所述共载吲哚菁绿和抑制剂的仿生纳米药物重新悬浮并储存在PBS溶液中， 所述 PBS溶液与仿生纳米药物的体积质量比为25～3 0mL： 5mg。 9.根据权利要求8所述共载吲哚菁绿和抑制剂的仿生纳米药物的制备方法， 其特征在 于， 步骤S1所述吲哚菁绿溶液的浓度为10mg/mL； 磷酸二酯酶5抑制剂溶液的浓度为20mg/ mL。 10.根据权利要求1所述共载吲哚菁绿和抑制剂的仿生纳米药物， 其特征在于， 步骤S2 所述FRMON分散体的浓度为5mg/mL。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115350280 A 3