(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210842254.2 (22)申请日 2022.07.18 (71)申请人 河南工业大 学 地址 450001 河南省郑州市高新 技术产业 开发区莲花街100号河南工业大学科 技处 (72)发明人 郭涛　毕磊　胡鹏华　马文慧　 刘理想　郭航　吕杰　朱丛军　 (51)Int.Cl. C07D 471/04(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种4-咪唑并吡啶基硫异喹啉杂环化合物 的合成方法及应用 (57)摘要 本发明属有机化学领域， 具体涉及一种4 ‑咪 唑并吡啶基硫异喹啉杂环化合物的合成方法， 其 特征在于： 该化合物具有以下结构， 是在不添加 任何催化剂 的条件下， 以二甲基亚砜作为溶剂， 以碘酸钾作为氧化剂， 将咪唑并[1,2 ‑a]吡啶类 化合物、 1,2,3,4 ‑四氢异喹啉类化合物和硫粉在 反应瓶内发生反应得到的； 该合成方案在不添加 任何催化剂的条件下通过双C ‑H键硫化的方式实 现了C‑S‑C键的直接构建； 该合成方案不使用卤 化或者提前活化的底物， 具有绿色环保， 反应条 件温和， 反应效率高等优点。 药物活性测试评价 结果表明， 一些杂环化合物具有较好药物活性。 这将对我国新型4 ‑咪唑并吡啶基硫异喹啉杂环 化合物分子骨架药物的研究提供帮助。 权利要求书1页 说明书7页 CN 115043837 A 2022.09.13 CN 115043837 A 1.一种4‑咪唑并吡啶基硫异喹啉杂环化合物的合成方法， 其特征在于： 该化合物具有 以下结构： 其中R1表示氢或卤素， R2表示氢或卤素， R3表示氢、 甲氧基或三氟甲基等， 是通过以下方 法合成： 将咪唑并[1,  2‑a]吡啶类化合物、 1,2,3,4 ‑四氢异喹啉类化合物、 硫粉、 碘酸钾及 二甲基亚砜加入反应瓶内发生反应； 反应完 毕后的反应液依次经室温冷却、 乙酸乙酯萃取、 无水硫酸钠干燥、 柱层析提纯制得 所述4‑咪唑并吡啶基硫异喹啉类杂环化 合物。 2.根据权利要求1所述的合成方法， 其特征在于， 咪唑并[1,  2‑a]吡啶类化合物为2 ‑苯 基咪唑并[1,  2‑a]吡啶、 2 ‑（4‑三氟甲基苯基） 咪唑并[1,  2‑a]吡啶、 5 ‑溴‑2‑苯基咪唑并 [1, 2‑a]吡啶和2 ‑（4‑甲氧基苯基） 咪唑并[1,  2‑a]吡啶化 合物。 3.根据权利 要求1所述的合成方法， 其特征在于， 所述1,2,3,4 ‑四氢异喹啉类化合物为 1,2,3,4‑四氢异喹啉和8 ‑氯‑1,2,3,4‑四氢异喹啉。 4.根据权利要求1或2或3所述的合成方法， 其特征在于， 咪唑并[1,  2‑a]吡啶类化合 物、 1,2,3,4 ‑四氢异喹啉类化合物、 硫粉和碘酸钾的添加摩尔比为1:2:2:2~1:4:4:3之间， 优选1:4:3:2； 咪唑并[1,  2‑a]吡啶与所述二甲基亚砜的反应比为0.1  mmol/mL~0.2 mmol/ mL， 优选0.1 mmol/mL。 5.根据权利要求1所述的合成方法， 其特征在于， 所述反应在温度90 ‑120 oC搅拌反应 10‑24 h， 优选为1 10 oC反应10 h。 6.根据权利要求1所述的合成方法， 其特征在于， 柱层析提纯的洗脱剂为石油醚与乙酸 乙酯的混合物， 石油醚与乙酸乙酯的体积比为2:1。 7.一种如权利要求1所述方法合成的4 ‑咪唑并吡啶基硫异喹啉杂环化合物的应用， 其 特征在于， 通过体外抗增殖活性方面生物评价， 该4 ‑咪唑并吡啶基硫异喹啉杂环化合物 能 够有效抑制人胃癌细胞 （BGC） 和人食管癌细胞 （970 6） 的增值， 且具有明显的抑制作用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115043837 A 2一种4‑咪唑并吡啶基硫异喹啉杂环 化合物的合成方 法及应用 技术领域 [0001]本发明涉及有机化学领域， 具体涉及一种4 ‑咪唑并吡啶基硫异喹啉杂环化合物的 新型合成方法及应用。 背景技术 [0002]异喹啉是一种重要的含氮杂环骨架， 在目前已知的千余种异喹啉衍生物中， 表现 出了极为广泛的生物活性， 包括血管舒张、 抗菌、 抗疟疾、 抗HIV和抗肿瘤等(Bioorganic& Medicinal  Chemistry  Letters,2015,25,4434 ‑4436)。 例如， 夏无碱B(Decumbenine  B)通 常用于活血止痛， 祛风除湿； 罂粟碱(Papav erine)在抗菌抗病毒活性方面有着 显著效果， 同 时也是一种重要的解痉 药； 法舒地尔(Fasudil)是从热带藤 曼植物中提取的一种天然产物， 对于治疗 疟疾病、 降低血压具有良好的性能。 [0003]咪唑并吡啶也是一类特殊的含氮杂环化合物， 一些具有咪唑并吡啶骨架的药物已 经在临床上广泛使用， 如可作为心脏强心剂的奥普力农(Olprinone)， 镇痛药米洛芬 (Miroprofen)， 抗癌药物佐利米定(Zolimidine)， 抗骨质疏松药物米诺磷酸 (Minodronate)， 具有镇静和抗焦虑性 能的2,3‑双取代衍生物沙利吡旦(Saripidem)， 以及 用于治疗失眠和脑障碍的唑吡坦(Zo lpidem)。 [0004]近年来， 由于杂芳基硫异喹啉衍生物表现出了多种生物活性， 引起了科学关注其 合成并报道。 例如， Ahn等人(Bioorganic&Medicinal  Chemistry  Letters,2020,30, 127201)使用1 ‑氯异喹啉和硫酚为原料， 在室温下的乙醇溶液中实现了异喹啉C ‑1位的硫芳 基化， 并进 行了生物活性评价， 发现部 分化合物表现出显著的抗黑色素生成的作用， 且对人 眼和皮肤组织没有毒 性； Sekar等人(The  Journal of Organic Chemistry,2021,86,25 70‑ 2581)以异喹啉和硫酚为原料， 通过两步反应实现了异喹啉C ‑4位的硫芳(烷)基化。 首先异 喹啉在碘单质和过氧化剂TP HP的作用下得到4 ‑碘代的异喹啉， 然后碘代产 物和芳(烷)基硫 酚在碱性条件下的光照环境中得到了4 ‑硫芳(烷)基化的异喹啉衍生物； Li课题组 (Synthesis,2011,2011,1219 ‑1226)则报道了在碘和钯的共同催化下， 2 ‑炔基苄基叠氮化 物与芳基二硫醚 通过串联环化 合成3‑苯基‑4‑硫芳基异喹啉衍 生物。 [0005]虽然异喹啉的硫化已经有了不少报道， 但是这些方法往往都使用了臭味的硫酚、 二硫醚、 昂贵的卤代异喹啉等， 或者需要通过多步反应。 同时已经报道的硫异喹啉衍生物多 为芳基硫异喹啉化合物， 较少涉及到杂芳基硫异喹啉化合物， 而多个氮杂环的引入在药物 化学的研究中常常会带来独特 的生物活性或增强效用。 因此， 在环境友好的绿色化学发展 理念指导下， 开 发一条直接且有效的合成策略来构建杂芳基硫异喹啉化合物对研发具有自 主知识产权的药物具有重要意 义。 发明内容 [0006]本发明的目的在于提供一种4 ‑咪唑并吡啶基硫异 喹啉杂环化合物的新型合成方 法及应用。 该合 成方案不使用任何催化剂， 绿色环保， 反应条件温和， 反应产率高， 原子经济说　明　书 1/7 页 3 CN 115043837 A 3