(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211061296.9 (22)申请日 2022.09.01 (71)申请人 首都医科 大学 地址 100071 北京市丰台区右安门外西头 条10号首都医科 大学东门 (72)发明人 禄甜　王玉记　张霁颐　刘子涵　 产柳佳　张筱宜　王耀楠　 (74)专利代理 机构 北京方圆嘉 禾知识产权代理 有限公司 1 1385 专利代理师 曹鑫蕊 (51)Int.Cl. C07D 413/10(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种1,2,4-噁二唑类化合物及其制备方法 和在制备P D-L1小分子抑制剂中的应用 (57)摘要 本发明提供了一种1,2,4 ‑噁二唑类化合物 及其制备方法和在制备PD ‑L1小分子抑制剂中的 应用， 属于药物合成技术领域。 本发明提供的1, 2,4‑噁二唑类化合物经计算机辅助药物设计， 结 果显示与PD ‑L1具有良好的亲和能力； 经过DS软 件打分系统进行生物电子等排对接结果打分， 本 发明提供的1,2,4 ‑噁二唑类化合物的打分分数 为35.3353， 说明与PD ‑L1具有良好亲和能力， 能 够用于制备靶向PD ‑L1小分子抑制剂。 且本发明 提供的化合物1,2,4 ‑噁二唑类化合物具有较好 的癌细胞抗增殖活性。 权利要求书2页 说明书14页 附图4页 CN 115215851 A 2022.10.21 CN 115215851 A 1.一种1,2,4 ‑噁二唑类化 合物， 具有式I所示结构： 2.权利要求1所述1,2,4 ‑噁二唑类化 合物的制备 方法， 包括以下步骤： 具有式a所示结构的化 合物与尿素进行胺化反应， 得到具有式b所示结构的化 合物； 在路易斯酸催化剂的作用下， 具有式b所示结构的化合物与还原剂混合， 进行还原反 应， 得到具有式c所示结构的化 合物； 具有式c所示结构的化合物与Boc酸酐进行Boc保护反应， 得到具有式d所示结构的化合 物； 在钯催化剂的作用下， 具有式d所示结构的化合物与联硼酸频哪醇酯进行第一Suzuki 偶联反应， 得到具有式e 所示结构的化 合物； 3‑溴‑2‑甲基苯腈与羟胺进行 亲核加成反应， 得到具有式f所示结构的化 合物； 具有式f所示结构的化 合物与乙酸酐进行成环反应， 得到具有式 g所示结构的化 合物； 在钯催化剂作用下， 具有式g所示结构的化合物与 具有式e所示结构的化合物进行第二 Suzuki偶联反应， 得到具有式h所示结构的化 合物；权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115215851 A 2具有式h所示结构的化合物进行脱Boc保护反应， 得到具有式I所示结构的1,2,4 ‑噁二 唑类化合物。 3.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 所述胺化反应的温度为130～140℃， 时间为4～5h。 4.根据权利要求2或3所述的制备方法， 其特征在于， 所述路易斯酸催化剂为三氟化硼 乙醚； 所述还原剂为硼氢化钠； 所述还原反应的温度为5 0～60℃。 5.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 所述第一Suzuki偶联反应的温度为 100～105℃， 时间为16～19h 。 6.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 所述亲核加成反应的温度为70～90 ℃， 时间为5～7h 。 7.根据权利要求2或6所述的制备方法， 其特征在于， 所述成环反应的温度为120～130 ℃， 时间为 4‑5h。 8.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 所述第二Suzuki偶联反应的温度为 100～105℃， 时间为5～6 h。 9.权利要求1所述的1,2,4 ‑噁二唑类化合物或权利要求2～8任意一项所述制备方法制 备得到的1,2,4 ‑噁二唑类化 合物在制备靶向P D‑L1小分子抑制剂中的应用。 10.权利要求1所述的1,2,4 ‑噁二唑类化合物或权利要求2～8任意一项所述制备方法 制备得到的1,2,4 ‑噁二唑类化 合物在制备抗癌药物中的应用。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115215851 A 3