(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210805345.9 (22)申请日 2022.07.08 (71)申请人 深圳市第二人民医院 （深圳市转 化 医学研究院） 地址 518037 广东省深圳市福田区华 富街 道笋岗西路3 002号 (72)发明人 黄卫人　宋斐　于沥博　吴果　 (74)专利代理 机构 深圳鼎合诚知识产权代理有 限公司 4 4281 专利代理师 周建军　彭家恩 (51)Int.Cl. A61K 31/404(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 13/10(2006.01) (54)发明名称 indisulam在制备治疗膀胱癌的药物中的应 用 (57)摘要 indisulam在制备治疗膀胱癌的药物中的应 用 ， 本发 明 从 体内 和体 外 水 平 充分 证实 indisulam不仅可以抑制膀胱癌细胞增殖， 最为 重要的是可引起肿瘤细胞新生抗原的大量产生， 进而激活抗肿瘤免疫反应， 最终表现为超高的膀 胱癌清除效率， 在膀胱癌临床治疗中具有独特优 势和良好应用前 景。 权利要求书1页 说明书7页 附图3页 CN 115252603 A 2022.11.01 CN 115252603 A 1.N‑(3‑氯‑1H‑吲哚‑7‑基)‑1,4‑苯二磺酰胺 或其药学上可接受的盐、 异构体、 前药、 多 晶型物或溶剂化物在制备治疗膀胱癌的药物中的应用。 2.如权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述N ‑(3‑氯‑1H‑吲哚‑7‑基)‑1,4‑苯二磺酰 胺用于抑制膀胱癌细胞增殖。 3.如权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述N ‑(3‑氯‑1H‑吲哚‑7‑基)‑1,4‑苯二磺酰 胺用于诱 导膀胱癌细胞凋亡。 4.如权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述N ‑(3‑氯‑1H‑吲哚‑7‑基)‑1,4‑苯二磺酰 胺用于靶向降解RBM 39蛋白。 5.如权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述N ‑(3‑氯‑1H‑吲哚‑7‑基)‑1,4‑苯二磺酰 胺用于诱发肿瘤新 生抗原， 进而激活免疫反应。 6.一种用于治疗膀胱癌的药物， 其特征在于， 包括N ‑(3‑氯‑1H‑吲哚‑7‑基)‑1,4‑苯二 磺酰胺或其药学上可接受的盐、 异构体、 前药、 多晶型物或溶剂化物， 以及药学上可接受的 载体。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115252603 A 2indisulam在制备治疗膀胱癌的药物中的应用 技术领域 [0001]本发明涉及医学 领域， 具体涉及i ndisulam在制备治疗膀胱癌的药物中的应用。 背景技术 [0002]膀胱癌是最常见的泌尿系统恶性肿瘤之一， 在高龄(>55岁)男性群体中尤为高发， 全球每年有超过57万人确诊膀胱癌， 并造成约21万人死亡。 根据肿瘤细胞浸润程度， 膀胱癌 可分为非肌层浸润性膀胱癌(non ‑muscle invasive  bladder cancer)和肌层浸润性膀胱 癌(muscle  invasive  bladder cancer)。 非肌层浸润性膀胱癌的一线治疗多采用经尿道膀 胱肿瘤切除术(trans  urethral  resection  of bladder tumor， TURBT)， 术后可通过膀胱 灌注卡介苗(Bacillus  Calmette‑Guerin， BCG)或化疗药物以防复发。 肌层浸润性膀胱癌根 据肿瘤发展程度采用部 分膀胱切除术或根治性膀胱切除术； 化疗可应用于膀胱切除术或化 疗前， 即通过新辅助化疗(neoadjuv ant chemotherapy)的方式缩小肿瘤体积， 以达到更好 的治疗效果； 或用于手术后(辅助化疗， adjuvant  chemotherapy)， 以预防肿瘤复发。 对于发 生转移的膀胱癌病例， 因转移灶不适宜切除， 临床治疗主要以化疗和放疗为主， 经治疗后局 部转移性膀胱癌五年生存率约为38 ％， 而全身转移患者五年生存率仅为6％。 因此， 化疗无 论对于治疗早期膀胱癌还是晚期膀胱癌都极为关键， 寻找新的高效化疗方案势在 必行。 [0003]目前膀胱癌临床治疗常用的化疗药物主要有顺铂(cisplatin)、 丝裂霉素C (mitomycin  C)、 甲氨蝶呤(methotrexate)、 吉西他滨(gemcitabine)、 阿霉素 (doxorubicin)、 长春花碱(vinblastine)、 卡铂(carboplatin)等。 单一化疗药物在膀胱癌 临床治疗中的效果欠佳， 持续性差， 且极易产生 耐药性。 MVAC(甲氨蝶呤+长春花碱+阿霉素+ 顺铂)、 GC(吉西他滨+顺铂)、 CMV(顺铂+甲氨蝶呤+长春花碱)、 CISCA(顺铂+卡铂)等联合化 疗方案可降低膀胱癌复发率并延长患者生存期， 但单次用药难以达到治疗效果， 治疗周期 较长， 同样面临耐药性 等难题。 [0004]免疫疗法相对化疗而言靶向性更高， 副作用较弱， 在膀胱癌临床治疗中的应用日 渐广泛。 除传统BCG灌注外， 免疫检查点抑制剂(immune  checkpoint  inhibitors， ICIs)可 通过阻断肿瘤细胞与免疫细胞之间的抑制性信号， 从而增强免疫细胞 的肿瘤清除能力。 纳 武利尤单抗(Nivolumab)、 派姆单抗(pembrolizumab)等PD ‑1抗体， 易普利单抗 (Ipilimumab)等CT LA‑4抗体， 以及阿特珠单抗(Atezolizumab)、 纳武利尤单抗(Nivolumab) 等PD‑L1抗体， 目前均已获批上市。 单一ICI疗法总体治疗效果欠佳， 在膀胱癌患者中群体响 应率仅为20～30％， ICI联合化疗可有效延长患者生存期。 因此， 可同时靶向肿 瘤杀伤与免 疫系统激活的高效疗法是目前膀胱癌治疗的主 要研究方向。 [0005]indisulam(C14H12ClN3O4S2， 又称E7070)是一种芳基磺酰胺类药物， 可抑制CDK2和 Cyclin E的表达， 将细胞周期阻断至G1期， 从而抑制细胞增殖。 目前， indisulam已被应用于 结直肠癌、 白血病、 胰腺癌、 肺癌、 黑色素瘤等癌种的临床试验， 但在 膀胱癌的临床治疗中仍 未见报道。说　明　书 1/7 页 3 CN 115252603 A 3