(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210846446.0 (22)申请日 2022.07.19 (71)申请人 山东大学 地址 250012 山东省济南市历下区文化西 路44号 (72)发明人 娄红祥　王雪　宗岩　孙斌　董婷　 (74)专利代理 机构 济南圣达知识产权代理有限 公司 372 21 专利代理师 王志坤 (51)Int.Cl. C07C 25/22(2006.01) C07C 17/00(2006.01) C07D 213/80(2006.01) C07D 213/803(2006.01) C07J 63/00(2006.01) C07J 9/00(2006.01) C07C 59/195(2006.01) C07C 51/41(2006.01) C07C 69/88(2006.01) C07C 69/84(2006.01) C07C 67/28(2006.01) C07C 57/15(2006.01) C07C 59/255(2006.01)C07C 59/265(2006.01) C07C 55/07(2006.01) C07C 55/10(2006.01) C07C 63/08(2006.01) C07C 59/52(2006.01) C07C 62/32(2006.01) C07C 69/732(2006.01) C07D 339/04(2006.01) A61P 39/06(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 9/00(2006.01) A61P 25/00(2006.01) A61P 11/00(2006.01) A61P 1/16(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 31/03(2006.01) A61K 31/455(2006.01) A61K 31/56(2006.01) A61K 31/575(2006.01) A61K 31/19(2006.01) A61K 31/194(2006.01) A61K 31/235(2006.01) A61K 31/385(2006.01) (54)发明名称 DPI-有机酸复盐及其制备方法和应用 (57)摘要 本发明涉及DPI ‑有机酸复盐及其制备方法 和应用。 常规的DPI类化合物是一种静电复合物， 由DPI与简单负离子组成， 例如氯离子、 三氟乙磺 酸根离子、 硫酸根离子。 本发明提供了一种由DPI 类化合物与有机酸形成的新型静电复合物和合 成方法及其应用， 由DPI类化合物与各种有机酸 复合而成， DPI类化合物与有机酸的摩尔比为1： 1‑2。 所形成的新型复盐进 一步丰富了DPI类化合 物的多样性， 并且同时具有DPI和有机酸部分的 生物活性， 具有潜在的开发应用价 值。 权利要求书2页 说明书11页 附图3页 CN 115259994 A 2022.11.01 CN 115259994 A 1.一种DPI‑有机酸复盐， 其特 征在于， 其包括具有如Formula  I结构通式： 其中， RCOO‑为有机酸的酸根， 所述有机酸包括烟酸， 甘草次酸， 丙酮酸， 奥贝胆酸， 乙酰 水杨酸， 水杨酸， 硫辛酸， 富马酸,苹果酸， 枸橼酸， 草酸， 琥珀酸， 苯甲酸， 咖啡酸， 莽草酸， 绿 原酸， 熊果 酸， 桦木酸， 夫西地 酸， 熊去氧胆酸中的一种或多种； R1和R2选自氢、 卤素、 烷基、 硝基、 氨基、 羟基、 乙酰基、 氰基、 酯基、 羧基、 醛基、 三卤甲基 中的一种或多种； R1的取代位置可以是C ‑2,C‑3,C‑4,C‑5中的一个或多个位 点； R2的取代位置可以是C ‑2’,C‑3’,C‑4’,C‑5’中的一个或多个位 点； m,n＝0,1,2,3,4。 2.根据权利要求1所述DPI ‑有机酸复盐， 其特征在于， 所述烷基选自甲基， 乙基以及异 丙基； 卤素为氟、 氯、 溴、 碘中的一种或多种； 卤代甲基是指被卤素取代 的甲基， 包括一取代、 二取代或三取代， 优选的， 包括三氟甲 基、 溴甲基。 3.一种如上述权利要求任一项所述D PI‑有机酸复盐的制备 方法， 包括如下步骤： (a)化合物1和化合物2经Sonogoshira偶联反应得到化合物3； 所述Sonogoshira偶联反 应在反应溶剂中， 碱性条件下， 经催化剂作用进行； (b)化合物3经环化反应得到化合物4； 环化反应为在有机溶剂中由环化剂在酸性条件 下进行； (c)化合物4经离子交换后得到DPI碱式盐即化合物5； 离子交换反应为经离子交换树脂 在水溶液中进行； (d)化合物5与有机酸经酸碱中和反应得到复盐类化合物I； 将化合物5与有机酸溶解于 有机溶剂中， 静置 至晶体析 出， 干燥即得D PI‑有机酸复盐； 其中， 反应过程如下 所示：权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115259994 A 24.根据权利要求3所述制备方法， 其特征在于， 步骤(a)中， 所用反应溶剂为1:1体积的 四氢呋喃(THF)和水； 所述碱性条件由碳酸钾提供， 所用催化剂为双三苯基磷二氯化钯 (PdCl2(PPh3)2)。 5.根据权利要求3所述制备方法， 其特征在于， 步骤(a)中， 所述化合物1为1,2 ‑二碘苯 或取代的1,2 ‑二碘苯； 用量为2eq， 化合物2 为苯硼酸 或者取代的苯硼酸； 用量为1eq； 所用催 化剂的量为催化量； 提供碱性条件所用的碳酸钾为4eq； 反应溶剂的体积为20mL； 反应温度 为70℃。 6.根据权利要求3所述制备方法， 其特征在于， 步骤(b)中， 所述的有机溶剂为二氯甲烷 (DCM)； 所用环化剂为间氯过 氧苯甲酸(m ‑CPBA)； 所用酸 为三氟乙酸(TFA)； 步骤(b)中， 所用有机溶剂的体积为40mL， 化合物3 的用量为1eq； 所用环化剂的用量为 1.5eq； 所用酸的用量 为3eq； 反应温度为室温。 7.根据权利要求3所述制备方法， 其特征在于， 步骤(c)中， 所述水溶液为去离子水； 所 述离子交换树脂树脂为氢 氧型强碱性阴离 子交换树脂 。 8.根据权利要求3所述制备方法， 其特征在于， 步骤(d)中， 化合物5与有机酸溶解于有 机溶剂中进行超声溶解； 步骤(d)中， 化 合物5与有机酸的摩尔比为1:1 ‑2:1； 步骤(d)中， RCOO ‑为有机酸的酸根， 所述有机酸包括烟酸， 甘草次酸， 丙酮酸， 奥贝胆 酸， 乙酰水杨酸， 水杨酸， 硫辛酸， 富马酸,苹 果酸， 枸橼酸， 草酸， 琥珀酸， 苯甲酸， 咖啡酸， 莽 草酸， 绿原酸， 熊果酸， 桦木酸， 夫西地酸， 熊去氧胆酸中的一种或多种； 所述有机溶剂为二 甲基亚砜、 甲醇、 乙醇、 乙腈、 乙酸乙酯、 四氢呋喃或二氯甲烷中的一种。 9.权利要求1 ‑2任一项所述D PI‑有机酸复盐在制备治疗肺损伤药物中的应用。 10.一种药物 组合物， 包括权利要求1 ‑2任一项所述DPI ‑有机酸复盐以及药学上可接受 的赋形剂； 优选的， 所述药物组合物的剂型为片 剂， 胶囊剂， 喷雾剂或注射剂。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115259994 A 3