(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211210391.0 (22)申请日 2022.09.30 (71)申请人 上海市东方医院 （同济大 学附属东 方医院） 地址 200120 上海市浦东 新区即墨路15 0号 (72)发明人 俞作仁　刘鹏飞　马文静　赵倩　 (74)专利代理 机构 上海骁象知识产权代理有限 公司 31315 专利代理师 林炜 (51)Int.Cl. C12Q 1/6886(2018.01) G01N 33/574(2006.01) G01N 33/68(2006.01) A61K 31/496(2006.01) A61P 35/00(2006.01)A61P 35/04(2006.01) (54)发明名称 CC基序趋化因子受体1作为生物标记物和靶 点筛选药物中的用途 (57)摘要 本发明提供了CC基序趋化因子受体1在制备 检测乳腺癌肺转移或者乳腺癌预后不良的生物 标记物中的用途。 本发明还提供了检测CC基序趋 化因子受体1的试剂在制备检测乳腺癌肺转移或 者乳腺癌预后不良的试剂盒中的应用。 本发明提 供了CC基序趋化因子受体1作为靶点在筛选抑制 乳腺癌或者乳腺癌肺转移的药物中的应用。 本发 明提供了CC基序趋化因子受体1拮抗剂在制备抑 制乳腺癌或者乳腺癌肺转移的药物中的应用。 本 发明发现与乳腺癌原位灶和不易转移的乳腺癌 细胞系相比， CCR1在乳腺癌转移灶和易转移的乳 腺癌细胞系中异常高表达。 体内动物实验证实其 可促进原位瘤的转移， 而使用CCR1拮抗剂后可以 抑制该转移的发生。 权利要求书1页 说明书6页 附图4页 CN 115449554 A 2022.12.09 CN 115449554 A 1.CC基序趋化因子受体1在制备检测乳腺癌肺转移或者乳腺癌预后 不良的生物标记物 中的用途。 2.检测CC基序趋化因子受体1的试剂在制备检测乳腺癌肺转移或者乳腺癌预后 不良的 试剂盒中的应用。 3.CC基序趋化因子受体1作为靶点在筛选抑制乳腺癌或者乳腺癌肺转移的药物中的应 用。 4.CC基序趋化因子受体1拮抗剂在制备抑制乳腺癌或者乳腺癌肺转移的药物中的应 用。 5.根据权利要求3所述的应用， 其特征在于， 所述的CC基序趋化因子受体1拮抗剂为CC 基序趋化因子受体1抑制剂BX471。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115449554 A 2CC基序趋化因子受体1作 为生物标记物和靶点筛选药物中的 用途 技术领域 [0001]本发明属于生物医药领域， 涉及CC基序趋化 因子受体1， 特别是CC基序趋化 因子受 体 1作为生物标记 物和靶点筛 选药物中的用途。 背景技术 [0002]乳腺癌是发生于乳腺组织腺上皮的恶性肿瘤， 严重威胁女性健康。 根据 GLOBOCAN2020  公布的数据， 乳 腺癌已经超过肺癌成为全球发病率第一的癌症， 几乎占所有 癌症病例的四分  之一。 尽管中 国的乳腺癌发病率远低于美国和欧洲国家， 但过去几十年中 国是乳腺癌发病率  增长速度最快的国家之一， 2020年乳腺癌的发病率是中国女性所有癌 症中最高的， 达到  37.7/10万。 发病 率的激增使乳腺癌成为严重危害人类健康的重大公共 卫生问题。 [0003]尽管随着早期筛查预防意识的提高和科学技术的进步， 原发性乳腺癌患者的生存 率显著 提高。 但仍有近12％被诊断为乳腺癌的患者最终会发生包括骨骼、 肺、 大脑和肝脏 在内的 远处器官转移， 并且转移 性乳腺癌患者的预后普遍不佳， 平均5年生存率约为25％。 临床实 践中常使用的乳腺癌治疗方法， 如手术、 化学疗法和放射疗法等， 虽然可以有效控 制原发性  肿瘤的生长， 但在预防复发和治疗转移方面效果不佳。 积极寻找阻断肿瘤细胞转 移和定植的  药物和治疗方法， 是提高乳腺癌患者治疗效果和长期生存率的有效手段。 因 此， 本领域迫切  需要为乳腺癌或乳腺癌转移的诊断和治疗提供新的标志 物和治疗手段。 [0004]与许多其他转移性癌症类型一样， 乳腺肿瘤细胞和肿瘤微环境中发生的特定免 疫、 炎症 等分子变化有助于乳腺肿瘤细胞从原发性肿瘤块脱离、 侵入肿瘤基质、 渗入附近 血管或淋巴  管、 在远端器官中促进乳 腺肿瘤细胞存活。 趋化因子(chemokines)是一种可趋 化细胞定向移动  的低分子量分泌蛋白， 主要分为CXC(α类趋化因子)、 CC(β类趋化因子)、 CX3C和C四 个亚类。 [0005]当机体受到刺激时会产生大量不同的趋化因子。 趋化因子需要与趋化因子受体   (chemokines  receptor)结合才能发挥生物学效应。 CC基序趋化因子受体1(C ‑C motif  chemokine receptor  1,CCR1)编码β 趋化因子受体家族成员， 该家族属于七跨膜G蛋白偶联 受体， 可以  通过G蛋白依赖性和G蛋白非依赖性途径 诱导细胞内信号传导， 在 多种细胞类型 中广泛表  达， 并参与免疫细胞的激活和运输。 在G蛋白依赖性信号传导中， 随着趋化因子与 受体结 合， Gα 亚基发生GDP/GTP交换， 导致异源三聚体Gα β γ解离为活性GTP结合的Gα和  Gβ γ二聚体。 每种都能够激活下游信号通路， 例如激活Rac、 Rho和CDC42， 以及抑制腺  苷酸环 化酶。 另一方面趋化因子与受体结合后也可能募集β ‑arrestin， 从而激活G蛋白非依  赖性 途径， 如Akt、 p38、 AMPK和ERK  1/2。 CCR1是一种可以磷酸化ERK  1/2的受体，  该蛋白激酶有 助于激活Ras ‑Raf‑MEK‑ERK MAPK信号通路， 而该通路在细胞凋亡和增殖中  起重要作用。 特 别是MAPK级联反应 被认为是 人类癌症最重要的致癌驱动因素。 [0006]CCR1除了在免疫细胞中发挥重要作用， 还在很多易发生转移的癌细胞中被检测到说　明　书 1/6 页 3 CN 115449554 A 3