(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210903446.X (22)申请日 2022.07.28 (71)申请人 中国科学院大学宁波华美医院 地址 315010 浙江省宁波市西北街 41号 (72)发明人 舒健峰　赵国芳　王晓芳　杨雪洁　 (74)专利代理 机构 杭州品众专利代理事务所 (特殊普通 合伙) 33459 专利代理师 陈雅晨 (51)Int.Cl. A61K 31/7048(2006.01) A61K 45/06(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 31/5377(2006.01) (54)发明名称 ATM抑制剂联合依 托泊苷化疗药物在抗肺癌 药物中的应用 (57)摘要 本发明公开了ATM抑制剂联合依托泊苷 化疗 药物在抗肺癌药物中的应用， 该组合物包括ATM 的小分子化合物抑制剂以及化疗药物VP ‑16， 药 物组合物中ATM小分子化合物抑制剂为KU60019， 组合物中KU60019与VP ‑16的浓度分别为5μM与 100μM， KU60019用于抑制由VP ‑16所引起的TOP2 β的降解， 抑制DNA双链 断裂的产生， KU60019用 于抑制ATM阻断DNA损伤修复信号， 从而抑制由 VP‑16所引起的DNA损伤被修复。 本发明含 KU60019和VP ‑16的药物组合物及其在制 备抗肺 癌药物中的应用。 本发明中的VP ‑16是临床上常 用与治疗肺癌的小分子化疗药物， 而KU60019也 是经历过临床试验用于治疗多种固体肿瘤的高 效ATM的抑制剂， 有较详细的实验室及临床研究 数据， 且制备工艺完 善， 能够大规模生产。 权利要求书1页 说明书6页 附图5页 CN 115025107 A 2022.09.09 CN 115025107 A 1.一种药物 组合物， 其特征在于， 该组合物包括ATM的小分子化合物抑制 剂以及化疗药 物VP‑16。 2.根据权利要求1所述的一种药物组合物， 其特征在于， 药物组合物中ATM小分子化合 物抑制剂为KU6 0019， 组合物中KU6 0019与VP‑16的浓度分别为5 μM与10 0 μM。 3.根据权利 要求2所述的一种药物组合物， 其特征在于， KU60019用于抑制由VP ‑16所引 起的TOP2β 的降解， 抑制DNA双链断裂的产生。 4.根据权利要求2所述的一种药物组合物， 其特征在于， KU60019用于抑制ATM阻断DNA 损伤修复信号， 从而抑制由VP ‑16所引起的DNA损伤被修复。 5.根据权利要求1所述的ATM抑制剂联合依托泊苷化疗药物在抗肺癌药物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115025107 A 2ATM抑制剂联合依托泊苷化疗药物在抗肺癌药物中的应用 技术领域 [0001]本发明涉及生物医药技术领域， 特别涉及MDM2的抑制剂RG7112与靶向DNA拓扑异 构酶Ⅱ的化疗药物 依托泊苷联合使用在肺癌治疗中的应用。 背景技术 [0002]ATM基因突变会导致毛细血管扩张共济 失调症(A ‑T)， 其自发现以来就与癌 症存在 密切联系。 因为A ‑T患者常常发生胸腺淋巴瘤和其他癌症。 导致这一现象的主要原因是ATM 编码了一个在DNA双链断裂(DSBs)修复中起核心作用的激酶， 在控制基因组的稳定性和细 胞存活中非常重要。 近年来， 积累的大量证据表明， ATM是许多其他信号网络的一部 分， 包括 细胞代谢、 生长、 氧化应激和染色质重塑等， 所有这些通路都可以影响癌症进展。 目前认为 ATM在肿瘤当中发挥抑制因子的作用， 但是现在研究也 发现ATM参与的信号通路也对癌症的 进展发挥促进作用， 特别是在肿瘤细胞的转移、 存活以及 对放射治疗和化疗耐药方面。 由于 许多化疗药物通过诱导DNA双链断裂发挥作用， 而肿瘤细胞中DNA损伤反应的激活， 比如： ATM， 可以使肿瘤抵抗DNA损伤剂的治疗。 因此， ATM抑制剂也 正在不断被开发用于癌症治疗。 [0003]在DNA复制和染色体紧缩等一系列细胞活动中， DNA的构象和拓扑结构需要被改 变， 以减轻DNA链的螺旋应力。 II型DNA拓扑异构酶(TOP2s)是一种能够切断DNA双链， 产生一 个短暂缺口， 并促使另一条DNA双链通过然后将断裂DNA重新连接从而改变DNA拓扑结构的 酶类。 在此过程TOP2s形成二聚体， 每个单体通过5 ’磷酸酪氨酸键与DNA双链断裂的末端保 持共价连接， 从而保持DNA链的稳定。 但是有一种被称为TOP2毒药的药物， 能够抑制TOP2s的 DNA再连接活性， 使TOP2s与DNA 一直保持共价连接的中间态， 这种中间态对细胞来说是具有 毒性的。 而肿瘤细胞相比于正常细胞处于更活跃的分裂、 增殖状态， DNA拓扑结构需要经常 改变， TOP2s也更 活跃， 因此TOP2毒药可以用于治疗多种肿瘤。 依托泊苷(VP ‑16)是目前临床 上常用的治疗肺癌的一类TOP2毒药。 VP ‑16通过抑制TOP2s的DNA再连接活性， 提升肿瘤细胞 内TOP2s与DNA共价连接的中间态杀死细胞。 为了继续存活， 肿瘤细胞就会通过26s蛋白酶体 途径降解处于中间态的TOP2s， 随后产生DNA损伤信号， 并启动修复。 如果这些DSBs不能正常 修复则会导 致基因组的不稳定性， 从而导 致诱发治疗相关的继 发性恶性肿瘤等副作用。 [0004]目前研究表明， 在哺乳动物细胞内存在两种不同的TOP2s亚型， 分别为TOP2α和 TOP2β 。 VP ‑16都会诱导两者与DNA形成共价连接的中间态， 随后被26s蛋白酶体途径降解， 但 是TOP2β 降解的非常迅速， 而仅有极低比例的TOP2α 被降解， 因此肿瘤细胞对VP ‑16产生耐药 以及诱发副作用等是主要由TOP2β 降解导致的。 基于以上论述， 为增强VP ‑16对肺癌的治疗 效果， 增强对肺癌细胞的杀伤性， 并降低治疗过程中可能存在的副作用， 必需开发出能够抑 制TOP2β 降解的药物， 或者药物组合， 以及新的药物联合治疗方式， 来实现更好的抗肺癌效 果。 发明内容 [0005]本发明的目的在于提供ATM抑制剂联合依托泊苷化疗药物在抗肺癌药物中的应说　明　书 1/6 页 3 CN 115025107 A 3