(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211116725.8 (22)申请日 2022.09.14 (71)申请人 广东医科 大学 地址 524001 广东省湛江市霞山区文明东 路2号 (72)发明人 伍俊　张海涛　 (74)专利代理 机构 广州广信知识产权代理有限 公司 44261 专利代理师 杨国英 (51)Int.Cl. C07K 14/47(2006.01) G01N 33/574(2006.01) G01N 33/68(2006.01) A61K 45/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 AIF1琥珀酰 化修饰及应用 (57)摘要 本发明公开AIF 1琥珀酰化修饰及应用， AIF 1 在第89位点赖氨酸残基(K89)发生琥珀酰化修 饰， 作为肺癌发生发展的标志物和靶点的应用， 促进和维持肺癌细胞生存和生长的作用， 为肺癌 的治疗提供新的药物靶点。 权利要求书1页 说明书5页 附图1页 CN 115466320 A 2022.12.13 CN 115466320 A 1.AIF1琥珀酰 化修饰， 其特 征在于， 所述AIF1在第89位 点赖氨酸残基琥珀酰 化修饰。 2.如权利要求1所述的AIF1琥珀酰 化修饰作为肺癌发生发展的标志 物和靶点的应用。 3.如权利要求1所述的AIF1琥珀酰 化修饰在治疗肺癌的药物靶点中的应用。 4.如权利要求1所述的AIF1琥珀酰 化修饰在抗肺癌药物中的应用。 5.如权利要求1所述的AIF1琥珀酰化修饰在制备具有下述(1) ‑(5)中至少一种功能的 产品中的应用： (1)预判肺癌发生和发展进展的风险； (2)增加预示肺癌， 预后不良； (3)促进和维持肺 癌细胞生存和生长； (4)作为治疗肺癌的靶点； (5)作为治疗肺癌的药物靶点。 6.一种产品， 其特征在于， 所述产品的活性成分包括有在第89位点赖氨酸残基发生琥 珀酰化突变为谷氨酸的AIF1琥珀酰 化修饰， 所述产品具有下述(1) ‑(5)中至少一种功能： (1)预判肺癌发生和发展进展的风险； (2)增加预示肺癌， 预后不良； (3)促进和维持肺 癌细胞生存和生长； (4)作为治疗肺癌的靶点； (5)作为治疗肺癌的药物靶点。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115466320 A 2AIF1琥珀酰化 修饰及应用 技术领域 [0001]本发明涉及生物医学技 术领域。 具体地说是AIF1琥珀酰 化修饰及应用。 背景技术 [0002]凋亡诱导因子1(apoptosis ‑inducing  factor1,AIF1)是一类存在于线粒体内外 膜间隙的保守的黄素蛋白， 具有双重功能， 在细胞正常的生理状态下， AIF作为线粒体氧化 还原酶， 能催化细胞色素c(Cyt ‑c)和NDA之间的电子传递， 当细胞受到凋亡的刺激时， 线粒 体膜通透性改变， A IF从线粒体转位到核内， 与线 粒体蛋白质一起引起细胞染色体的凝聚和 DNA大的片段化。 [0003]AIF晶体结构模型显示AIF前体由三个结构 域组成， 分别是N末端约长100个氨基酸 的线粒体定位序列区域(MLS)， C末端约由485个氨基酸组成的、 包括两个核定位信号(NLS) 的FAD和NAD氧化还原结合区， 中间的spacer区域则由27个氨基酸构成。 在生理条件下， 当分 子量为67kDa的全长AIF进入线粒体膜间隙之后， 其N端的MLS会被切除， 变成分子量为62kDa 的截断成熟形式。 在烷化剂损伤、 氧化应激等刺激下激活聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶 ‑1 (poly(ADP ‑ribose)polymerase ‑1， PARP‑1)后， 成熟的AIF会再活化转变成分子量为57kDa 的凋亡形式， 继续穿过通透性增加的线粒体外膜， 通过C端的结构域转位到细胞核内， 与线 粒体蛋白质核酸内切酶G(EndoG)一起引起细胞染色体的凝聚和DNA的大片段断裂， 促发细 胞凋亡， 因此AIF1被命名为 “凋亡诱导因子1。 [0004]AIF1的FAD结合区和其氧化还原活性具有氧化还原酶的功能， 参与线粒体呼吸链 复合体I的形成， 一般AIF作为一种电子传递酶类在细胞氧化呼吸中发挥作用， 对于维持细 胞的正常生理活动是必需的， 自然存在的AIF1极少发生突变， 几乎未检测 到AIF1蛋白完全 缺乏的细胞系或原发瘤， 尽管A IF1在各种癌细胞中广泛表达， 并参与呼吸链组成， 是维持细 胞正常生理活动不可缺少的蛋白质， 但细胞在受到凋亡信号刺激时， A IF1会被蛋白酶水解， 转运入核触发细胞凋亡。 [0005]肺癌是当今世界上对人类健康与生命危害最大的恶性肿瘤， 虽然经过研究人员不 断的探索， 肺癌研究得了进展， 但肺癌的发生 发展机制依然 未完全清晰， 随着对癌症的研究 不断深入， 研究人员发现癌细胞蛋白质翻译后共价修饰变化与癌发生发展 具有非常紧密关 系， 这提示癌细胞蛋白质翻译后共价 修饰转化的机制可能成为防治癌的重要突破口之一。 [0006]琥珀酰化修饰修饰能够调控基因表达及多种代谢过程， 其异常与包括肿瘤、 心脏 代谢疾病、 肝脏代谢疾病、 神经系统疾病等在内的多种疾病的发生 发展密切相关， 已知琥珀 酰化修饰修饰与包括肠癌、 肺癌、 皮肤黑色素瘤、 肝细胞癌、 骨肉瘤、 神经系统恶性肿瘤、 肾 细胞癌、 甲状腺癌和结肠癌等多种恶性肿瘤相关， 目前现有技术中尚不清楚AIF1是否存在 琥珀酰化位点， 以及琥珀酰化位点对A IF1的生物学功能的影响及与肺癌发生 发展存在的关 系。说　明　书 1/5 页 3 CN 115466320 A 3