(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210916009.1 (22)申请日 2022.08.01 (71)申请人 桂林医学院 地址 541004 广西壮 族自治区桂林市环城 北二路109号 (72)发明人 张业　韦健华　黄日镇　马献力　 刘双强　陈晓曼　 (74)专利代理 机构 桂林市持衡专利商标事务所 有限公司 45107 专利代理师 唐智芳 (51)Int.Cl. C07D 495/04(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 1/00(2006.01) A61K 31/454(2006.01) (54)发明名称 3,5-双(亚苄基)-4-哌啶酮衍生物及其制备 方法和应用 (57)摘要 本发明公开了两例3,5 ‑双(亚苄基) ‑4‑哌啶 酮衍生物及其制备方法和应用。 本发 明所述衍生 物的制备方法主要包括以下步骤： 取生物素 ‑四 聚乙二醇 ‑NHS酯和3,5 ‑双(亚苄基) ‑4‑氟‑哌啶 酮或3,5‑双(亚苄基) ‑4‑硝基‑哌啶酮置于有机 溶剂中， 于加热或不加热条件下进行缩合反应， 即得相应的目标化合物粗品。 申请人的试验结果 表明， 本发 明目标化合物的体内抗肿瘤活性与母 体的抗肿瘤活性相当， 但与母体相比， 它们的毒 副作用显著降低， 有望用于抗肿瘤药物的制备。 权利要求书1页 说明书10页 附图13页 CN 115260212 A 2022.11.01 CN 115260212 A 1.下述式(S ‑F)或式(S ‑NO2)所示化合物或其药 学上可接受的盐： 2.权利要求1所述 化合物的制备 方法， 其特 征是， 主要包括以下步骤： 取生物素 ‑四聚乙二醇 ‑NHS酯和下述式(MT ‑F)所示化合物或式(MT ‑NO2)所示化合物置 于有机溶剂中， 于加热或不加热 条件下进行缩合反应， 制得相应的目标化 合物粗品； 3.根据权利要求2所述的制备 方法， 其特 征是， 在反应之前加入 缩合剂。 4.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征是， 所述的缩合剂为选自HATU、 Et3N、 DIPEA、 HOBT、 EDCI和TBT U中的一种或两种以上的组合。 5.根据权利要求2～4中任一项所述的制备方法， 其特征是， 所述的有机溶剂为选自甲 醇、 乙醇、 叔 丁醇、 乙二醇甲醚、 二氯甲烷和氯仿中的一种或两种以上的组合。 6.根据权利要求2～4中任一项所述的制备方法， 其特征是， 还包括对制得的目标化合 物粗品进行 纯化的步骤。 7.根据权利要求6所述的制备 方法， 其特 征是， 采用薄层色谱法进行分离纯化。 8.权利要求1所述 化合物或其药 学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。 9.根据权利要求8所述的应用， 其特 征是， 在制备抗结肠癌药物中的应用。 10.一种药物组合物， 含有治疗上有 效剂量的权利要求1所述化合物或其药学上可接受 的盐。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115260212 A 23,5‑双(亚苄基) ‑4‑哌啶酮衍生物及其制备方 法和应用 技术领域 [0001]本发明涉及 医药技术领域， 具体涉及3,5 ‑双(亚苄基) ‑4‑哌啶酮衍生物及其制备 方法和应用。 背景技术 [0002]姜黄素， 由于其抗增殖和抗血管生成的特性， 以及最小的毒性(Curcumin   decreases  cholangiocarcinogenesis  in hamsters  by suppressing  inflammation ‑ mediated  molecular  events related to multistep  carcinogenesis.International   journal of cancer,J.Int.Cancer  129(2011)88 ‑100.)， 作为一种可 能的新型抗癌剂， 已 经引起了极大的关注。 然而， 因为姜黄素的水溶性差(Stability  of curcumin  in buffer  solutions  and characterization  of its degradation  products , J.Pharm.Biomed.Anal.15(12)(1997)1867 –1876.)和快速代谢(Bioavailability  of  curcumin:problems  and promises,Mol.Pharm.4(6)(2007)807 –818.)使得其生物利用度 有限。 此外， 姜黄素吸收率低、 易分解和干扰其他药物(The  dark side of curcumin, Int.J.Canc er 126(7)(2 010)1771 –1775)也成为姜黄 素临床应用的障碍。 最近， 通过在β ‑二 酮结构上引入哌啶酮连接和苯基上的氟取代， 开 发了一类新的姜黄素类似物—二亚芳基哌 啶酮(DAP)(Synthesis  and biological  evaluation  of novel curcumin  analogs as  anti‑cancer and anti‑angiogenesis  agents.Bioorg  Med Chem 2004； 12:3871 –83.)。 当 使用乳腺癌(EF24,a  novel synthetic  curcumin analog,induc es apoptosis in cancer  cells via a redox‑dependent  mechanism.Anticancer  Drugs2005； 16:263 –75.)、 结肠癌 (Diphenyl difluoroketone:a  curcumin  derivative  with potent in vivo anticancer   activity.Cancer  Res 2008； 68:1962 –9.)和卵巢上皮癌(EF24  induces G2/M arrest and  apoptosis  in cisplatin ‑resistant  human ovarian cancer cells by increasing   PTEN expression.J  Biol Chem 2007； 282:28609 –18.)细胞系进行测试时， EF24(一种具有 邻氟苯基的DAP化合物)在体外表现出有效的抗癌功效。 随后的研 究表明H‑4073(一种对位 氟化的变体)， 在诱导对卵巢癌细胞的细胞毒性方面比EF24更有效(Evaluation  of a  novel class of fluorinated  curcumin  analogs for safe and targeted  anticancer   therapy(STAT).Free  Radic Biol Med 2008； 45:S56 –7.)。 但由于H ‑4073仍然存在 水溶性 较差、 生物利用度低， 毒副作用大等 不足而限制了其应用。 [0003]为了改善水溶性差， 毒副作用大等不足， 本 发明在3,5‑双(亚苄基) ‑4‑哌啶酮的结 构基础上引入了生物素和聚乙二醇等结构， 期 望获得一种毒副作用小， 溶解性好的前药， 能 够选择性进入癌细胞， 再释放出活性小分子发挥抗肿瘤作用。 发明内容 [0004]本发明要解决的技术问题是提供两例结构新颖、 在保持抗肿瘤活性的同时毒副作 用更小的3,5 ‑双(亚苄基)‑4‑哌啶酮衍 生物及其制备 方法和应用说　明　书 1/10 页 3 CN 115260212 A 3